174068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív imidazol-vegyületek előállítására
3 174068 4 Az oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal körülbelül 1-re állítjuk be, majd vizes ammónium-tiocianát (10,3 g) oldatot és további nátrium-hidroxidot hozzáadva a pH-t körülbelül 2-re állítjuk be. A reakcióelegyet keverés közben 15 percig 95°-on melegítjük, utána lehűtjük 0°-ra. Álláskor homokszínű csapadék képződik, melyet vízből átkristályosítunk. 4-Etoxi-karbonil-5-etoxi-metil-2-merkapto-imidazolt (11,9 g) kapunk, olvadáspont 162,5- -163°. ( ü) 4-Etoxi-karbonil-5-etoxi-metil-2-merkapto-imidazolt ( 11,9 g) etanolban (700 ml) oldunk, 40°-on keverés közben Raney-nikkelt (55 g) adunk hozzá és az elegyet visszafolyatás közben 2,5 óráig forraljuk. Lehűtés, szűrés és a szűrlet bepárlása után a maradékot vízből átkristályosítva 4-etoxi-karbonil-5-etoxi-metil-imidazolt (6,1 g) kapunk, olvadáspont 143—144°. ( i i i ) 4 - Et o x i-karbonil-5-etoxi-metil-imidazolt (6,0 g) 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban (650 ml) oldunk és ciszteamin-hidrokloriddal (3,4 g) együtt 17 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra párolva és a maradékot butanol/éterből (15:85) átkristályosítva 4-karboxi-5-[2-(amino-etil-tio)-metil]-imidazol-dihidrobromidot (10,9 g) kapunk, olvadáspont 219-220°. (iv) 4-Karboxi-5-[2-(amino-etil-tio)-metil]-imidazol-dihidrobromidot (1,0 g) 10 térfogat%-os kénsavoldatban (24 ml) oldunk és az oldatot 3 óráig konstans áramerősséggel (1,0 A) és 8-10 V feszültséggel pórusos lemezzel elválasztott higanykatód és platinaanód felett 3 óráig elektrolizáljuk. A pH-t kálium-karbonáttal (8,3 g) 9—10-re állítjuk be és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot forró izopropanollal extrahálva és a kivonatot bepárolva 5-hidroxi-metil-4-[2-(amino-etil-tio)-metilj-imidazolt (0,4 g) kapunk. imidazol—2-H, szingulett imidazol-CH2 -O, szingulett imidazol-CH2 -S, szingulett-ch2-n, , triplett ch3-nd, szingulett s-ch2-ch2, triplett Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az 1 általános képletű vegyületek - ahol X kénatomot vagy >NCN csoportot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-Hidroxi-metil-4-[ 2-(amino-etil-tio)-metil ]-imidazolt (0,4 g) vizes etanolban (1 :5, 6 ml) oldunk és metil-izotiocianáttal (0,2 g) 0,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után álláskor csapadék válik ki. A felülúszót bepárolva olajat kapunk, melyet acetonitrilből átkristályosítva fehér szilárd N-metil-N’-[2- l(5-hidroxi-metil-4-imidazolil)-metil-tio ) -etilj-tiokarbamid (0,1 g) képződik, olvadáspont 138,5-139,5°. Elemzés C9H16N4OS2 összegképletre: számított: C =41,51%, H =6,19%, N =21,52%, talált: C =41,59%, H = 6,37%, N =21,38%. 2. példa N-metil-N’-ciano-N”-[ 2-1( 5-hidroxi-metil-4- -imidazolil)-metil-tio l-etil ]-guanidin 5-Hidroxi-metil-4-(2-amino-etil-tio)-metil-imidazolt (0,4 g) etanolban (3 ml) oldunk, etanolban oldott N-ciano-ditioszénsav-imid-dimetilésztert (0,3 g) adunk hozzá és 15°-on 2 óráig keverjük. Az oldószert lepárolva olaj alakjában S-metil-N-ciano-N’-[2-(5-hidroxi-metil-4-imidazolil-metil-tio)-etil]-izotiokarbamidot kapunk, melyhez etanolban oldott, fölös mennyiségű metil-amint (7 g) adunk. 70 órai keverés után a reakcióelegyet preparatív rétegkromatográfiával tisztítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk olaj alakjában (0,1 g). A termék szerkezetét mágneses magrezonancia-spektrum (D2 O-ban) alapján határozzuk meg, a következő reazonanciákat kapjuk: S 8,69-nél integrál számított 0,7 proton 1,0 proton 5 4,72-nél integrál HDO-val árnyékolt 5 3,92-nél integrál számított 1,9 proton 2,0 proton 5 3,34-nél integrál számított 1,9 proton 2,0 proton 8 2,78-nál integrál 5,0 proton ő 2,71-nél számított 5,0 proton. a) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására,^ amelyek! 'n X kénatomot jelent, a 2 képletű vegyulettt metil-izotiocianáttal reagáltatjuk, vagy b) olyan 1 általf:>s képletű vegyületek előállítására, amelyekben X>NCN csoportot jelent, a 2 5 10 15 20 25 30 35 60 65 2
