174047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az antihipertenzív hatású 6,7,-dimetoxi-4-amino-2-/4-/ 2-furoil/-piperazinil/-kinazolin előállítására
3 174047 4 Az első változat értelmében a (IV) képletű 3,4-dimetoxi-6-amino-benzonitrilt először tiofoszgénnel reagáltatjuk, hogy a (XIII) képletű 3,4-dimetoxi-6-izotiocianáto-benzonitril képződjön és ezt tovább reagáltatjuk a (III) képletű 1-(2-furoil)-piperazinnal, hogy kialakítsuk a (XI) képletű 3,4-dime t o x i - 6 - [ 4 - (2-furoil)-1 -piperazinil-tiokarboníl-amino]-benzonitrilt. Egy másik változat értelmében a (XI) képletű vegyületet előállíthatjuk úgy is, hogy a (III) képletű 1-(2-furoil)-piperazint reagáltatjuk először tiofoszgénnel, hogy a (XIV) képletű savkloridot állítsuk elő, majd azután ezt reagáltatjuk a (IV) képletű 3,4-dimetoxi-6-amino-benzonitrillel. A találmány szerinti eljárás kivitelezhető úgy is, hogy kiindulva a (XI) képletű 3,4-dimetoxi- 6 - [ 4 - ( 2 - furoil)-1 -piperazinil-tiokarbonil-amino ]-benzonitrilből, avagy a (XIII) képletű 3,4-dimetoxi-6-izotiocianáto-benzonitrilből, a prazosine előállítását folyamatosan végezzük, egy és ugyanazon oldószerben, mint például formamidban, valamint egy és ugyanazon reakcióedényben anélkül, hogy az intermedier termékeket elkülönítenénk. A jelen találmány szerinti módszernek kétségtelen előnyei vannak, ha összehasonlítjuk a korábbi módszerekkel. Elsősorban jelentősen megnövekszik a prazosine hozama, mert a (XII) képletű vegyületnek a molekulán belüli gyűrűzáródása nagyon könnyen végbemegy az ammóniával való kezelés révén, a metil-merkapto-csoportnak metil-merkaptánként történő eltávolítása után. Másodsorban lecsökken néhány nehezen eltávolítható szennyeződés képződése és ez a végtermék tisztítását könynyebbé teszi. Továbbá a művelet kivitelezése is nagyon egyszerű. így a jelen találmány szerinti módon történő prazosine-előállítás gazdaságosabbá válik. A találmányt a következő példák szemléltetik. 1. példa a) A (XIII) képletű 3,4-dimetoxi-6- -izotiocianáto-benzonitril előállítása 27,0 g (0,15 mól) (IV) képletű 3,4-dimetoxi-6-amino-benzonitrilt oldunk 150 ml 1,2-diklór-etánban és 0—5 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadjuk egy olyan keverékhez, amely 23,0 g (0,2 mól) tiofoszgént, 100 ml 1,2-diklór-etánt, 20,0 g (0,2 mól) kalcium-karbonátot és 200 ml vizet tartalmaz. Az anyagok összehozása után a keveréket 0-5 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, ezután 20 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat és végül még 35 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakciókeveréket megszűrjük és a diklór-etán-fázist elválasztjuk, majd híg sósavval és vízzel mossuk és magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpároljuk és az így kapott kristályos maradékot (olvadáspont: 126—127 °C) használjuk a következő lépésben. A kitermelés 31,0 g (az elméleti kitermelés 94%-a) 3,4-dimetoxi-6-izotiocianáto-benzonitril. Ennek összegképlete: CioHgNiC^S és elemi összetétele %-osan kifejezve: Számított értékek % Talált értékek % C = 54,53 C =54,43 H = 3,66 H = 3,78 N= 12,72 N= 12,16 S =14,56 S =13,79 b) A (XI) képletű 3,4-dimetoxi-6- -[4-(2-furoil)-l -piperazinil-tiokarbonil-aminoj-benzonitril előállítása 11,2 g (0,051 mól) (XIII) képletű 3,4-dimetoxi-6-izotiocianáto-benzonitrilt oldunk 65 ml etil-acetátban és 0 °C hőmérsékleten keverés közben részletekben hozzáadjuk 9,2 g (0,051 mól) (III) képletű l-(2-furoil)-piperazin 65 ml etil-acetátban készített oldatához. Az oldatot állni hagyjuk —25 °C hőmérsékleten egy éjszakán át, amikor is a termék kikristályosodik. Az oldatot megszűrjük és a kristályokat hideg etil-acetáttal mossuk, majd megszárítjuk. A kitermelés 16,3 g (az elméleti kitermelés 80%-a) 3,4-dimetoxi-6-[4-(2-furoil)-l-piperazinil-tiokarbonil-aminoj-benzonitril. Ennek olvadáspontja 178-180 °C, összegképlete: C19H20N4O4S. Elemi összetétele %-osan kifejezve: Számított értékek % Talált értékek % C =56,99 C =57,41 H = 5,03 H = 5,39 N= 13,99 N= 14,14 S = 8,01 S = 7,68 2. példa A (XI) képletű 3,4-dimetoxi-6-[4-(2-furoil)-1 -piperazinil-íiokarbonil-amino]-benzonitril előállítása 5,0 g (0,028 mól) (III) képletű l-(2-furoil)-piperazint és 2,83 g (0,028 mól trietil-amint oldunk 60 ml diklórmetánban. Ezt az oldatot körülbelül 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 3,86 g (0,0336 mól) tiofoszgén 50 ml diklór-metánban készített oldatához. Ennek megtörténte után a keveréket 0 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten még 3 óra hosszat keverjük. A trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A kapott terméket, a (XIV) képletű 4-(2-furoU)-piperazin-l -il-tiokarbonil-kloridot feloldjuk 50 ml diklórmetánban és 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely 4,98 g (0,028 mól) (IVÓ képletű 3,4-dimetoxi-6-amino-benzonitrilt és 2,83 g (0,028 mól) trietil-amint tartalmaz 60 ml diklór-metánban. A keveréket 0°C hőmérsékleten 2 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten ,aég 2-3 óra hosszat keverjük. A trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük és az oldatot vízzel mossuk, majd MgS04- -tal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Etil-acetát hozzáadása után a keveréket —25 °C hőmérsékletre hütjük és szűrjük. A kitermelés 6,2 g (az elméleti kitermelés 55%-a) 3,4-dimetoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
