174020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
11 174020 12 vei, magnéziuinsztearáttal, talkummal, növényi olajjal, gumival, polialkilénglikolokkal, vazelinnel és hasonlókkal, keverve tartalmazzák. A gyógyszerészeti készítmények szilárd formában (például tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony formában (például oldat, szuszpenzió vagy emulzió) létezhetnek. Adott esetben ezek a készítmények sterilizálva, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, az ozmózisos nyomás változtatására szolgáló sókat vagy puffer-anyagokat tartalmazhatnak. Ezenkívül a készítményei: még más gyógyászatiig értékes anyagokat is magukban foglalhatnak. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. 1. példa 70 g Ni-fenil-Ni-metil-N2-(2’-klórbenzoil)-2-hidroxi-1,3-diaminopropánt 350 ml foszforoxikloridban 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Ezután a felesleges foszforoxikloridot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 500 ml kloroformban felvesszük és 200 g jéggel, 200 ml vízzel és 200 ml tömény nátriumhidroxiddal alaposan összekeverjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot három óra hosszat 250 ml éterrel keverjük, 100 g 7-agyagföldet adunk hozzá és szűrjük. Az éter ledesztillálása után 50 g nyerstermék marad vissza, amely l-metil-2-klórmetil-5-(2’-klórfenil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin és l-metil-3-klór-6-(2 ’-klórfenil)-l ,2,3,4-tetrahidro-l ,5-benzodiazocin elegyéből áll. A nyersterméket 750 ml metanolban, amelyben előzőleg 4 g nátriumot oldottunk, felvesszük és öt óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 250 ml toluolban oldjuk és vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist 200 g II—III aktivitásfokozatú Al203-al (Standard Fa. Merck) alaposan összekeverjük és szűrjük. Az oldószert ledesztilláljuk, 43g-nyi maradékot, amely l-metil-2- -metoximetil-5-(2’-klórfenil)-2,3-dihidro-l H-l,4-benzodiazepinből áll, 800 ml metilénkloridban oldjuk és 24,5 g N-brómszukcinimiddel 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 125 ml éter és 125 ml toluol elegyében oldjuk. A bázist elegendő mennyiségű hígított (20%-os) sósavval extraháljuk. Ezt követően tömény nátriumhidroxid hozzáadása útján a bázist leválasztjuk és 125 ml éterrel extraháljuk. Éterben oldott sósavgáz hozzáadásával a hidrokloridot kicsapjuk és 150-250 ml etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 25,3 g 7-bróm-l -metil-2-metoximetil-5 -(2 '-klórfenil)-2,3-dihidro-l H-l ,4-benzodiazepínt kapunk hidroklorid alakjában, amelynek az olvadáspontja 193-196°C. Brómtartalom: számított: 18,6% talált: 18,8% Klórtartalom: számított: 16,4% talált: 16,1%. Hasonló módon, de etanolban oldott nátrium alkalmazásával (metanol helyett) állítjuk elő a 7-bróm-l-metil-2-etoximetil-5(2’-klórfenil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint is (azonos a 2. példa szerint előállított termékkel). 2. példa 70 g N^fenil-Ni -metil-N2-(2’-klórbenzoil)-2-hidroxi-1,3-diaminopropánt 350 ml foszforoxikloriddal 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Ezután a felesleges foszforoxikloridot ledesztilláljuk, a maradékot 400 ml kloroformban felvesszük és 400 ml jeges vízzel, valamint 200 ml tömény nátriumhidroxid-oldattal kirázzuk. A kloroformof fázist vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A 74,6 g maradékot 1000 ml metilénkloridban oldjuk és 41,6 g N-brómszukcinimiddel 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 250 ml toluol és 250 ml éter elegyében oldjuk. A bázist hígított (20%-os) sósavval extraháljuk és tömény nátriumhidroxid-oldattal és toluollal való kezeléssel a toluolos fázisba visszük. A toluolos fázist előbb 150 g II—III fokozatú (Standard Fa. Merck) Al203-al, utána pedig 150 g I aktivitású Al203-al (Standard Fa. Merck) bázikusan szűrjük. A toluol lepárlása után 35,5 g olajos elegyet különítünk el, amely 7-bróm-l -metil-2-klórmetil-5-(2’-klórfenil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepinből és 8-bróm-l-metil-3-klór-6-(2’-klórfenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocinból áll. Az elegyet 750 ml etanolban, amelyben előzőleg 6,5 g nátriumot oldottunk, felvesszük és 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot 300 ml kloroformban oldjuk és vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist elkülönítjük és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és 24 g maradékot (9 :1 arányú) toluol/kloroform-eleggyel 500 g I aktivitású alumíniumoxid (Standard Fa. Merck) vegyületen átszűrjük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot acetónban oldjuk és az oldatot éterben adott sósavgázzal megsavanyítjuk. Eközben a hidroklorid sárga kristályok alakjában leválik, amelyet összegyűjtünk és (100-200 ml) etanolból átkristályosítunk. Ily módon 7-bróm-l-metil-2-etoximetil-5-(2’-klórfenil)-2,3-dihidro-l H-l ,4-benzodiazepint kapunk hidroklorid alakjában. Kitermelés: 15,6g. Olvadáspont: 191-194° Brómtartalom: számított: 18,0% talált: 18,3% Klórtartalom: számított: 15,9%, talált: 15,6% Hasonló módon kapjuk metanolban oldott nátrium alkalmazása mellett a 7-bróm-l-metil-2-metoximetil-5-(2,-klórfenil)-2,3-dihidro-l H-l ,4-benzodiazepint 7-bróm-l -metil-2-klórmetil-5-(2’-klórfenil)-2,3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
