174008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homo-szteroidok előállítására
9 174008 10 17aa-metil-D-homo-l 9-nor-pregna-,4,l 6-dién-3,20-dion, 17aa-etil-D-homo -19 -nor-pregna-4,16-dién-3,20-dion, 17aa-metoxi-D-homo-l 9-nor-pregna4,l 6-dién-3,20-dion. A kiindulási anyagként felhasznált D-homoszteroidok — amennyiben előállítási eljárásukat még nem írták le — a példákban megadott módszerekkel analóg módon állíthatók elő. Valamely (XII) általános képletű vegyületbe (ahol R jelentése tetrahidropiranil- vagy metoximetil-csoport) a 17a-metil-csoportot önmagában ismert módon, megfelelő oldószerben (pl. tetrahidrofuránban vagy tercier butanolban) kálium-tercier-butiláttal történő deprotonálással, majd a kapott termék metiljodiddal történő reagáltatásával vihetjük be. Az (I) általános képletű vegyületek hormonális hatással rendelkeznek és elsősorban az endokrin-rendszerre hatnak, előnyük, hogy szelektív hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek pl. progesztatív szerként alkalmazhatók és orálisan parenterálisan adagolhatok. A dózistartomány előnyösen kb. 0,005 mg/kg és kb. 0,15 mg/kg közötti érték. Az (I) általános képletű vegyületek progesztatív aktivitását nyúlon a Clauberg-teszt segítségével mutatjuk be. A teszt-eredményeket McPhail indexszel fejezzük ki és az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Dózis p.o. McPhail Teszt-vegyület index 17aa-acetoxi-D-homo-100 3,1-pregna-4,6,16-trién-30 2,9-3,20-dión 10 1,3 17aa-acetoxi-6-klór-D-100 3,4-homo-pregna-4,6,16-30 3,2-trién-3,20-dion 10 2,6 17aa-acetoxi-D-homo-l 9-1000 4-nor-pregna-4,16-100 4-dién-3,20-dion 10 3,3 17aa-acetoxi-6-metil-D-0,5 U-homo-pregna-4,6,16-2 2,8-trién-3,20-dion 8 3,8 17a-kaproiloxi-D-homo-300 3,6 -pregna-4,16-dién-3,20:dion 100 3,4 Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatban a hatóanyagot és enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, gumiarabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint, stb.) tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folvékonv (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők, illetve segédanyagokat (pl- konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő-, vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket stb.) és/vagy gyógyászatiig értékes további anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 1,15 g nyers 3/3-hidroxi-17aa-metil-D-homo-5,l 6- -pregnadién-20-ont 22 ml toluolban 1,1 ml ciklohexanollal forrásig melegítünk és 550 mg alumíniumizopropilátnak 2 ml toluollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 45 percen át lassan ledesztilláljuk, éterrel elegyítjük, híg kénsavval és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és metanolból átkristályosítjuk. A kapott 17aa-metil-D-homo-4,16-pregnadin-3,20-dion 181,5—185,5 °C-on olvad. UV spektrum: e24 2 = 16100. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g 3/3-hidroxi-D-homo-5,17(17a)-pregnadién-20- -ont 100 ml tetrahidrofurán és 10 ml 2,3-dihidro-4H-pirán elegyében oldunk, és 0,1 ml foszforoxikloridot adunk hozzá, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet nátriumhidrogénkarbonát hozzáadása és keverés közben jegesvízbe öntjük, a kiváló csapadékot szűrjük, és mossuk. A terméket metilénkloridban felvesszük, szárítjuk és bepárlás után diizopropiléterből átkristályosítjuk. A kapott 3j3-(tetrahidropirán-2’-il-oxi)(-D-homo-5,17(17a)-pregnadién-20-on 153/154-155 °C-on olvad. 1,62 g kálium-tercier-butilátot 30 ml vízmentes tetrahidrofurán és 45 ml vízmentes butanol elegyében oldunk. A jégfürdőben lehűtött oldathoz nitrogén-atmoszférában 3,6 g 3j3-(tetrahidropirán-2 ’-il-oxi)-D-homo-5,17(17a)-pregnadién-20-ont adunk. A kapott sötétbarna oldathoz 1,65 ml metiljodidot csepegtetünk, majd 30 percen át 0 °C-on nitrogén-bevezetés közben keverjük, jegesvízbe öntjük, a kiváló csapadékot szűrjük, metilénkloridban felvesszük, vízzel mossuk és szárítjuk. A bepárlás után visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. A kapott 3/3-(tetrahidro-pirán-2’-il-oxi)-17aa-metil-D-homo-5,16-pregnadién-20-on mintája diizopropiléteres á t kristályosítás után 169,5-170,5 °C-on olvad. 1,4 g 3/3-(t etrahidropirán-2’ -il-o xi)-17 aa-metil-D-homo-5,16-pregnadién-20-on és 27 ml metanol oldatát 650 mg oxálsavnak 6,5 ml vízzel készített oldatával elegyítjük és 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet keverés közben jegesvízbe öntjük, a kiváló csapadékot szűrjük, kloroformban felvesszük, szárítjuk majd bepároljuk. Nyers 3ß-hidroxi-l 7aa-metil-D-homo-5,16-pregnadién-20-ont kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
