173997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-3,4-dimetil-2-(4-metoxi-benzil)-oiridin és sói előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY 173997 Bejelentés napja: 1977. VII. 28. (GO—1377) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 211/68 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1979. III. 28. \ ^ * * HIVATAL Megjelent: 1980. II. 29. — r 1 is ■ IM'T— Feltalálók: Szabadalmas: Dr. Fehér Ödön okleveles vegyészmérnök 40%, Lázár Árpád okleveles Gyógyszerkutató Intézet, Budapest vegyészmérnök 20%, dr. Balogh Tibor okleveles vegyészmérnök 15%, dr. Láng Tibor okleveles vegyészmérnök 15%, Somogyi Tibor okleveles vegyészmérnök, ] Q% Budapest Eljárás l-benzil-l,2,5,6-tetrahidro-3,4-dimetil-2-(4-metoxi-benzil)-piridin és sói előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az I képletű 1 -benzil-1,2,5,6-tetrahidro-3,4-dimetil-2-(4-metoxi-benzil)-piridin és sói előállítására. Az I képletű vegyület fontos közbenső terméke egy nagyjelentőségű fájdalomcsillapító, a pentazocin [1,2,3,4,5,6- 5 -hexahidro-cisz-6,1 l-dimetil-3-(3-metil-2-butenil)-2,6- metano-3-benzazo cin-8-ol] szintézisének. Az I képletű vegyület előállítására a szakirodalomban több módszer ismert: 10 a) A J. Heterocyclic Chem. 8, 465-468 (1971) alatt leírt eljárás szerint 2-bróm-3,4-dimetil-piridint 4-metoxi-benzaldehiddel reagáltatnak, majd a kapott (3,4-dimetil-2-piridil)-(4-metoxi-fenil)-metanolt tionil-kloriddal kezelik, és a kapott klórvegyü- 15 letet cinkkel dehalogénezik. A kapott 3,4-dimetil-2- -(4-metoxi-benzil)-piridint benzil-kloriddal kvaterner-sóvá alakítják, majd nátrium-bór-hidrides redukcióval kapják az I képletű vegyületet. Az eljárás legfőbb hátránya, hogy sok lépésből áll, továbbá 20 az, hogy a kiindulásként használt 2-bróm-3,4-dimetil-piridint is el kell készíteni a nehezen hozzáférhető 2-amino:3,4-dimetil-piridinből. Kedvezőtlen az is, hogy a 2-bróm-3,4-dimetil-piridin és a 4-metoxi-benzaldehid reagáltatása butil-lítium jelenlétében 25 történik, és ez utóbbi ipari méretben történő alkalmazását nehézkessége és veszélyessége miatt kerülik. b) A Can. J. Chem. 53, 3820-3823 (1975) alatt leírt eljárás szerint 2-bróm-2-buténből lítium- 30 2 mai 2-litio-2-butént állítanak elő, melyből formaldehiddel 2-metil-2-butén-l-olt nyernek, ebből foszfor-tribromiddal, majd ezt követően réz(I)-cianiddal l-ciáno-2-metil-2-butént készítenek. Ez utóbbit katalitikus hidrogénezéssel 5-amino-3-metil-2-penténné alakítják át, melyből benzaldehiddel, majd ezt követően nátrium-bór-hidrides redukcióval az 5-(benzil-amino)-3-metil-2-pentén keletkezik. Ezt a vegyületet (4-metoxi-fenil)-acetil-kloriddal acilezve, majd a terméket foszfor-oxi-kloriddal gyűrűbe zárva, s végül nátrium-bór-hidriddel redukálva nyerik az I képletű vegyületet. Ez az eljárás is hátrányos a rendkívül sok lépés miatt, és a lítium felhasználása ipari méretben itt sem előnyös. c) Az 1 192 295 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban található módszer szerint a II képletű 4-metoxi-benzil-kloridból dietil-éteres közegben magnéziummal (4-metoxi-benzil)-magnézium-kloridot készítenek (III képletű vegyület), majd ezt a IVa képletű l-benzil-3,4-dimetil-piridinium-jodiddal reagáltatják. A keletkező V képletű 1 -benzil-1,2-dihidro-3,4-dimetil-2-(4-metoxi-benzil)-piridint nátrium-bór-hidriddel redukálva alakítják át az I képletű vegyületté, amelyet oxálsavas só formájában különítenek el. Ez utóbbi hozama a kiindulási IVa képletű 1-benzil-3,4-dimetil-piridinium-jodidra számítva 54%. A J. Med. Chem. 13, 302-303 (1970) alatti szakcikk ugyancsak a fenti módszert ismerteti, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 173997
