173987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(6- acil-oxi-benzotiazol-2-il)- N,-fenil(vagy szubsztituált fenil)- karbamidok előállítására
7 173987 8 I. táblázat N-( 6 -acil-oxi-benzotiazol-2-il)-N’-fenil-karbamidol immunszuppresszív aktivitása (individuális szérumol vizsgálati módszere) R’ (szubsztituens Végpont-dózis (mg per kg) (p<0,01) met il 12,5 etil 3,1 propil 3,1 izopropil 12,5 fenil >12,5 Az I általános képletű vegyületek szervátültetési műtéteknél használhatók a beültetett szervnek a gazdaszervezet általi kilökésének megakadályozása céljából. A szerv-transzplantációs műtéteknél való alkalmazásukon kívül mint immunszabályozó anyagok előnyösen használhatók kóroktanilag kevéssé tisztázott, általánosan „autoimmun” betegségekként ismert különböző megbetegedések esetén is. E betegségek közé tartozik az autoimmun haemolyticus anaemia, idiopathikus thrombocytopeniás purpura, lupus erythematosus, lupoid hepatitis, lupus nephritis, glomerulonephritis, nephrosis-syndroma, Goddpasture-syndroma, Wegener-granulomatosis, scleroderma, Sezary-kór, psoriasis, uveitis, rheumatoid arthritis, colitis ulcerosa, thyreoiditis és mumps orchitis. Immunszuppresszív anyagok többé vagy kevésbé hasznosak a fenti megbetegedések kezelésénél, függően attól, hogy a betegségek milyen mértékben függnek autoimmun mechanizmustól. A vegyületek orális, intraperitoneális, helyi és szubkután úton alkalmazhatók. Orális adagolás céljaira az immunregulátort polietilénglikolban oldjuk vagy szuszpendáljuk, és kukoricaolajjal elegyítjük, I -200 mg/ml koncentrációban. Ckális alkalmazásra különösen alkalmas az olyan közeg, amely 50% polietilénglikol 200-at, 40% kukoricaolajat és 10% polioxietilén-szorbit-monosztearátot tartalmaz. Vizes vivőanyagok is használhatók, amelyekhez felületaktív szerek adhatók. Helyi alkalmazás céljaira a vegyületet előnyösen etanolban vagy a fenti polietilénglikol-kukoricaolaj-felületaktív készítményben adagoljuk, míg szubkután injekcióhoz izotóniás oldatot használunk. Az immunszabályozó anyag mennyisége az egyes hordozóanyagokban 1-200 mg/ml. Az immunválasz módosítására használható i általános képletű heterociklusos karbamidok az emlős gazdaszervezetre kifejtett hatásmechanizmusukban különböznek az ismert immunregulátorok és immunszuppresszív anyagok többségétől. Hatásukat nem a hisztamin közvetlen gátlása útján fejtik ki, mint az antihisztamin szerek. Másrészt nem csökkentik a csontvelő-működést, mint a szövetátültetésekkel kapcsolatosan gyakran használt daganatgátlószerek. Az I általános képletű heterociklusos karbamidok az immunválaszra gyakorolt hatásuk tekintetében jobban hasonlítanak a kortikoidokhoz, de még itt is alapvető különbséget jelent az a tény, hogy a kortikoidok kimerítik a limfoid szöveteket, az I általános képletű heterociklusos karbamidok pedig nem. így nyilvánvalóan ezek a szerek olyan mechanizmuson keresztül működnek, amely sem a normális limfoid szöveteket, sem a csontvelőt nem károsítja és ezzel kiküszöbölődik a jelenleg használt immunszuppresszív anyagok — a kortikoszteroidok és a daganatgátlószerek - legnagyobb hátrányát. A találmány további bemutatására szolgálnak a következő példák (a megadott pKa értékeket 66% dimetil-formamid/víz rendszerben határoztuk meg.) A kiindulóanyagok előállítása 1. előállítás N-(6-hidroxi-benzotiazol-2-il)-N’-fenil-karbamid előállítása 16,7 g 2-amino-6-hidroxi-benzotiazol-hidrokloridot [J. Org. Chem. 35, 4103 (1970) szerint előállítva] 300 ml acetonban szuszpendálunk és hozzáadunk 11 g kálium-hidrogén-karbonátot. A ^uszpenziót vízmentes körülmények között keverjük és közben cseppenként 22,4 g p-nitro-fenil-klór-formiát 300 ml acetonnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 18 óráig keverjük, majd 3 liter vízbe öntjük. A reakcióelegyet szűrjük és a fenti reakcióban képződött 2-amino-6-hidroxi-benzotiazolil-p-nitro-fenil-karbamátot tartalmazó szűrőpogácsát éterrel mossuk. A vegyület hemihidrát alakjában kristályosodik ki. Elemi analízis C14H19N3O4S • l/2H20-ra: Számított: C =51,85%, H =2,88'%, N = 13,33%, Talált: C =51,74%, H =3,40%, N = 12,74%. A fenti karbamát 6,00 mg-ját 25 ml acetonban szuszpendáljuk és cseppenként mintegy 0,5 ml anilint adunk hozzá. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten keverjük és közben fecskendő segítségével, cseppenként 0,3 ml trimetil-szilil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet körülbelül 18 óráig visszafolyatás közben forralva sárga oldatot kapunk. A reakcióelegyet lehűtjük, keverés közben vízbe öntjük és szűrjük. A szűrőlepényt a fenti reakcióban képződött N-(6-hidroxi-benzotiazol-2-il)-N’-fenil-karbamidból áll, olvadáspontja magasabb 250°C-nál. A kitermelés 60%. Jellemző tömegspektrum-töredékionok 285, 212, 192 és 166 tömegegységnél, pKa =10,9. Elemzés Ct 4 Hí 1 N3 02 S-re:. Számított: C = 58.93%, H = 3,89%, N = 14,73%, Talált: C = 58,34%, H = 3,76%, N =13,76%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
