173985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-8Ó 8ß-diszubsztituált-6-metil-ergolin- és ergolén- származékok előállítására
173985 14 közben 206—208 °C-on olvad. Kitermelés: 78 mg (1%)Elemzési eredmények: 13 számított: C =72,95%, N = 9,45%, H =6,80%, talált: C =72,68%, N = 9,43%, H =7,05%, 5. példa 1,6 g diizopropilamint feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot körülbelül —45 °C-ra hűtjük. és hozzáadunk 10 ml n-butil-lítium-oldatot olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete —45 °C és —35 °C között maradjon. Az n-butil-lítium-oldat körülbelül 1.6 mólos, hexánnal készített oldat. Az n-butil-lítium adagolásának befejezése után a reakcióelegyet keverjük és nitrogén atmoszférában hűtjük körülbelül 15 percen keresztül. Ezután hozzáadjuk 1,15 g metillizergát 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete körülbelül —35 °C alatt maradjon. Az oldat viszkozitásának csökkentésére további 10 ml tetrahidrofuránt adunk az oldathoz. A reakcióelegyet körülbelül 15 percen át hűtjük és keverjük nitrogén atmoszférában. Ezután hozzáadjuk 1,2 g klóracetonitril 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét 25 perc alatt körülbelül 6°C-ra hagyjuk melegedni, majd a reakcióelegyet vizes ecetsav-oldattal elbontjuk. A savanyú reakcióelegyet vízzel felhígítjuk, majd szilárd nátriumhidrogénkarbonát adagolásával meglúgosítjuk. A lúgos fázist kloroformmal extraháljuk. A fenti reakcióban képződött D-6-metil-8-cianometil-8-metoxikarbonil-9-ergolén, amely a lúgos oldatban oldhatatlan, a kloroformos fázisba megy át. A kloroformos fázist elválasztjuk és szárítjuk. A kloroform lepárlásával kapott maradékot florisilen kromatografáljuk. eluensként kloroformot használva. A második eluálandó komponens D-6-metil-8-cianosRetil-8-metoxikarbonil-9-ergolén. Az ezt a vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. A keletkező maradékot éterben feloldjuk és a D-6-metil-8-cianometil-8-metoxikarbonil-9-ergolén-maleát előállítása céljából, amely etanolból végzett átkristályosítás után bomlás közben 158-161 °C-on olvadt, maleinsav éteres oldatát adjuk hozzá. A maleát-sót újra szabad bázissá alakítjuk, a szokásos sav-bázis extrakciós eljárást végezzük. A vizes lúgos fázisból a D-6-metil-8-cianometil-8-karb-metoxikarbonil-9-ergolént újra extraháljuk, majd a keletkező maradékot a megfelelő maleát-sóvá alakítjuk, így D-6-metil-8-cianometil-8-metoxikarbonil-9-ergolén-maleátot kapunk, amely éterből végzett átkristályosítás után bomlás közben 176-177 °C-on olvad. Kitermelés: 560 mg (32%). Elemzési eredmények: számított: C =63,15%. H =5.30%, N = 9,61%, talált: C =63,14%, H = 5,05%. N = 9,87%. 6. példa A IV általános képletű szabad bázisok maleát-sóktól eltérő sóit (a maleát-sók előállítását az 5. példa szemlélteti) oly módon állítjuk elő, hogy a szabad bázist éterben feloldjuk, és hozzáadjuk a megfelelő, sav ekvivalens mennyiségét, szintén éterben. Az így képződött sók, így például a szulfát- és foszfát-sók, éterben oldhatatlanok és szűréssel elkülöníthetők. Eljárhatunk úgy is, hogy az amin-bázist etanolban feloldjuk és a sav ekvivalens mennyiségét etanolos oldatban adjuk hozzá. Ebben az esetben, minthogy az így képződött sók oldódnak a reakcióelegyben, úgy különítjük el őkel. hogy az oldószert vákuumban lepároljuk. A fenti eljárással előállíthatjuk például a hidrokloridokat, szulfátokat, hidrobromidokat, foszfátokat, hidrogénfoszfátokat, dihidrogénfoszfátokat. acetátokat. maleátokat, szukcinátokat, tartarátokat, cifrátokat, benzoátokat és p-toluolszulfonátokat és p-toluolszulfonát-sókat. 7. példa 1 000 db, egyenként 1 mg parenterális injekciós készítményt például úgy készítünk, hogy 1 g D-6,8a-dimetil-8j3-metoxikarbonil-ergolint 500 ml steril búzacsíraolajjal szuszpendálunk. a szuszpenziót további steril búzacsíraolajjal 4000 ml-re töltjük fel, és a szuszpenziót 4 ml-enként 5 ml-es steril ampullákba töltjük, majd leforrasztjuk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a IV általános képletű D-8o.80-di-szubsztituált-ergolin- vagy -ergolén-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására - ahol R3 1 -3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxikarbonil-csoportot vagy -CH2Z' csoportot jelent, ahol Z' hidrogénatomot vagy ciánocsoportot képvisel. alk 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent és a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kettős kötést jelent, azzal jellemezve, hogy valamely III általános képletű vegyületet - ahol alk és a szaggatott vonal jelentése a fenti - valamely R3X általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol R3 jelentése a fenti és X valamely halogénatomot képvisel - valamely nem-hidrolitikus bázis jelenlétében, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet valamely savval kezelünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja D-6,8a-dimetil-8)3-metoxikarbonil-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-9,10-dihidrolizergátot metiljodiddal reagáltatunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja D-6,8/3-dimetil-8a-metoxikarboml-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-9.10-dihidrolizergátot metiljodiddal reagáltatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
