173985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-8Ó 8ß-diszubsztituált-6-metil-ergolin- és ergolén- származékok előállítására
3 173985 4 hbgÿ a 8-as helyzetben levő szénatom szubsztitúcióját nem tudták elérni dihidrolizergsavmetilésztert és a lizergsav esetében eredményesen alkalmazott alkilezőszert, azaz metiljodidot és káliumamidot használva. Ezek a szerzők előállították a 8-etil-D-izolizergsavdietilamidot és az 1,8-dimetil-D-izolizergsavdietilamidot is. Nem említenek az irodalomban olyan 8,8-diszubsztituált 9-ergolént, amelyben a 8-as helyzetben levő szubsztituensek amidcsoportoktól eltérőek és amelyekben az 1-es helyzet szubsztituálatlan. 6-Metil-8,8-diszubsztituált ergolinokat sem említenek az irodalomban. A találmány értelmében úgy állítjuk elő a IV általános képletű, új vegyületeket - ahol R3 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxikarbonilcsoportot vagy —CH2Z’ csoportot jelent, ahol Z’ hidrogénatomot vagy ciánocsoportot képvisel, alkl-3 szénatomos alkilcsoportot jelent és a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kettős kötést jelöl -, valamint azok, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit, hogy valamely III általános képletű vegyületet - ahol alk és a szaggatott vonal jelentése a fenti - valamely R3X általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R3 a fenti és X valamely halogénatomot képvisel — valamely nem-hidrolitikus bázis jelenlétében. A 8-as helyzetben levő hidrogénatom helyettesítésére valamely erős, nem-hidrolitikus bázist használunk, így nátriumamidot, lítiumamidot, káliumamidot, lítiumtetrametilpiperididet és káliumdiizopropilamidot, így egy aniont képezünk, amely anion ezután az R3X általános képletű vegyülettel reagál. A IV általános képletű vegyületeket tovább reagáltathatjuk egyéb értékes vegyületek előállítása céljából. A IV általános képletű vegyületekből előállított egyéb értékes vegyületek a II általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, ahol a képletben R 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó karbalkoxicsoportot jelent, Rl karboxilcsoportot, 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxikarbonilcsoportot vagy —CHjZ csoportot képvisel, ahol Z hidrogénatomot, hidroxil-, cián-, -OSO^alk, Y-fenil- vagy Y-alk-csoportot jelent, ahol Y jelentése kénvagy oxigénatom, alk 1 -3 szénatomos alkilcsoportot jelent és a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kettős kötést jelöl. Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 karboxilcsoportot jelent, a megfelelő IV általános képletű (2-4 szénatomos)-alkoxikarbonil-vegyület hidrolízisével állítjuk elő Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyekben R‘ —CH2Z csoportot jelent, ahol Z hidroxilcsoportot képvisel, oly módon állítjuk elő, hogy a IV általános képletű vegyületek megfelelő észtercsoportját lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk. Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyekben Z ciáncsoportot képvisel, úgy állítjuk elő, hogy először a hidroximetil-származék (olyan II általános képletű vegyületek, ahol R1 —CH2Z csoportot képvisel és Z jelentése —OH csoport) mezilát-észterét képezzük, majd a mezilátcsoportot nátriumcianid alkalmazásával cianidcsoporttal helyettesítjük. Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyekben Z Y-fenil- vagy Y-alk csoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy a mezilát-észtert fenollal vagy fenilmerkaptánnal, valamely rövidszénláncú alkanollal vagy valamely rövidszénláncú alkilmerkaptánnal reagáltatjuk-A találmány szerinti eljárással előállíthatjuk a IV általános képletű vegyületek savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit is. Ezek a gyógyászatdag elfogadható sók magukban foglalják a szervetlen savakkal, így sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, brómhidrogénsawal, jódhidrogénsavval, salétromossawal és foszforossavval, valamint szerves savakkal, így alifás monovagy dikarbonsavakkal, fenilcsoporttal szubsztituált alkánkarbonsavakkal, hidroxi-alkánkarbonsa vakkal és alkándikarbonsavakkal, aromás savakkal, alifás és aromás szulfonsa vakkal alkotott sókat. Ilyen gyógyászatilag elfogadható sók a szulfátok, piroszulfátok, hidrogénszulfátok, szulfitok, hidrogénszulfitok, nitrátok, foszfátok, monohidrogénfoszfátok, dihidrogénfoszfátok, metafősz fátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, fluoridok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok kapronátok, heptanoátok, propionátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacinátok, fumarátok, maleátok, mandulasavval alkotott sók, butin-1,4-dioátok, hexin-1,6-dioátok, benzoátok, klórbenzoátok, metilbenzoátok, dinitrobenzoátok, hidroxibenzoátok, metoxibenzoátok, italát ok, tereftalátok, benzolszulfonátok, klórbenzolszulfonátok. xilolszulfonátok. fenilacetátok, fenil propionátok, fenilbutirátok, citrátok, laktátok, 0-hidroxi-butirátok, glikolátok, tartarátok, metánszulfonátok, propánszulfonátok, naftalin-I-szulfonátok és naftalin-2-szulfonátok. A IV általános képletben az 1-3 szénatomos alkilcsoport magában foglalja a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoportot. Az 1—3 szénatomos alkoxicsoport magában foglalja a metoxi-, etoxi- és propoxicsoportot, az 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport pedig a metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, propoxikarbonil- és izopropoxikarbonilcsoportot. Ha a IV általános képletben a A9-10 kötés telített, a vegyületet ergolinnak nevezzük, amikor azonban a A9>10 kötés telítetlen, a vegyületet 9-ergolénnek nevezzük. A IV általános képletű vegyületek közé tartoznak példaképpen az alábbiak: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
