173985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-8Ó 8ß-diszubsztituált-6-metil-ergolin- és ergolén- származékok előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 173985 $ Bejelentés napja: 1975. XII. 03. (El—656) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1974. XII. 06. (530.320) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 457/04 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1979. III. 28. Megjelent: 1980. II. 29. Feltalálók: Szabadalmas: Bach Nicholas James vegyész, Kornfeld Edmund Carl vegyész, Indianapolis, Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás D-8a,80-diszubsztituált-6-metil-ergolin- és ergolén-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új D-8“,80-diszubsztituált-6-metil-ergolin- és ergolén-származékok előállítására, ezek a vegyületek prolaktin inhibitorok. Ismert, hogy az I képletű ergolin-gyűrürendszert tartalmazó vegyületek meglepően változatos gyógyászati hatásokat mutatnak. így például a lizergsav és izolizeigsav 8-karboxi-6-metil-9-ergolének. A lizergsav amidjai, amelyek közül sok értékes és egyedülálló farmakológiái tulajdonságokkal rendelkezik, magukban foglalják a természetben előforduló szülési fájáskeltő alkaloidokat, az ergokornint, ergokriptint, ergonovint, ergokrisztint, ergozint, ergotamint és a szintetikus fájdalomkeltőket, így a metergint, valamint a szintetikus hallucinogén anyagot, a lizergsavdietilamidot vagy LSD-t. A 6-metil-8-karboxi-ergolin megfelelő amidjai, amelyek általánosságban dihidro-anyarozsalkaloidokként ismertek, alacsonyabb hatású fájáscsökkentő szerek és alacsonyabb toxicitásúak is, mint maguk az anyarozsalkaloidok. Clemens, Semonsky, Meites és számos munkatársuk azt találta, hogy sok anyarozsalkaloid-származék prolaktin inhibitor hatást mutat, ezek közé tartozik az ergokornin, dihidroergokornin, 2-bróm-a-ergokriptin és d-6-metil-8-ciánmetil-ergolin. Az ergolinok farmakológiájának újabb eredményei közül néhányat az alábbi irodalmi helyeken ismertetnek: Nagasawa és Meites, Proc. Soc. Exp’t’l. Bioi. Med., 135, 469 (1970), Lutterbeck és társai, Brit. Med. J., 228, (July 24, 2 1971), Heuson és társai, Europ. J. Cancer, 353 (1970), Coll. Czech. Chem. Commun., 33, 577 (1968), Nature, 221, 666 (1969), Seda et al., J. Repród. Fért., 24, 263 (1971), Mantle és Finn, id, 5 441, Semonsky és munkatársai, Coll. Czech. Chem. Comm. 36, 2200 (1971), Schaar és Clemens, Endocr., 90, 285-8 (1972), Clemens és Schaar, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 139, 659-662 (1972) és Sweeney, Clemens, Kornfeld és Poore, 64th 10 Annual Meeting, American Association Cancer Research, April, 1973. Az ergolin-származékokra vagy lizergsav-származékokra vonatkozó újabb szabadalmi leírások: 3 704 233, 3 709 891, 3 585 201, 3 666 762, 3 586 683, 3 717 640 és 3 592 816 15 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. Csak néhány 8,8-diszubsztituált ergolin-származékot állítottak elő. Ezeknek a vegyületeknek a 20 többsége az indolgyűrű nitrogénatomján is tartalmaz szubsztituenst, így 1,8,8-triszubsztituált származék keletkezik. így például Baker és munkatársai [Molecular Pharmacology, 9, 23. (1973)] az 1,8-dimetil-D-lizergsav-p-brómanilidet írták le. Ez a 25 vegyület nem mutatott hallucinogén hatást eltérően a D-lizergsav-p-brómanilidtől. Ugyanezt a vegyületet említették a Science folyóiratban [178, 614. (1972)]. Troxler és Hofmann [Helvetica Chemica Acta, 40, 1722. (1957)] a D-izo-lizergsav-dietilamid 30 8-metil-származékát állították elő, és közölték, 173985
