173958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzizotiazolon-származékok előállítására
7 173958 8 Az orálisan beadható tabletták és kapszulák egységnyi dózisúak lehetnek, és tartalmazhatnak önmagukban ismert segédanyagokat, például kötőanyagokat, így akácot, zselatint, szorbitot, tragakantot vagy polivinil-pirrolidont, töltőanyagokat, így laktózt. cukrot, kukoricakeményítőt, kalciumfoszfátot. szorbitot vagy glicint, tablettázási kenőanyagokat. így magnéziumsztearátot, talkumot, polietilénglikolt vagy szilíciumdioxidot, szétesést elősegítő segédanyagokat, így burgonyakeményítőt, vagy gyógyászatilag elfogadható nedvesítőszereket, így nátrium-lauril-szulfátot. A tablettákat önmagában ismert módon bevonattal láthatjuk el. Az orálisan beadható folyékony gyógyszerkészítmények például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek lehetnek, vagy pedig száraz termékként hozhatók forgalomba, s felhasználás előtt, víz vagy más alkalmas oldószer hozzáadásával alakíthatók folyékony gyógyszerkészítménnyé. A folyékony gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak önmagukban ismert adalékanyagokat, például szuszpendáló szereket. így szorbitot. metil-cellulózt. glükóz-szirupot, zselatint, hidroxi-etil-cellulózt. karboxi-metil-cellulózt. alumíniumsztearát-gélt vagy hidrogénezett étkezési zsírokat, emulgeálószereket. így lecitint, szorbitán-monooleátot vagy akácot, nem-vizes oldószereket (az étolajakat is beleértve). így mandulaolajat, frakcionált kókuszolajat, olajos észtereket, glicerint, propilénglikolt vagy etilalkoholt, tartósítószereket. így p-hidroxi-benzoesav-metil- vagy -propilésztert vagy szorbinsavat. továbbá kívánt esetben, önmagukban ismert ízesítő vagy színező anyagokat. Az (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben élelmiszer, például keksz is tartalmazhatja. Parenterális beadás céljára egységnyi dózist tartalmazó folyékony gyógyszerkészítményt állítunk elő a hatóanyagból steril oldószer, célszerűen víz alkalmazásával. A hatóanyag, az alkalmazott oldószertől cs koncentrációtól függően szuszpendálva vagy oldva lehet jelen. Oldat készítésekor például úgy járunk el. hogy a vegyületet feloldjuk vízben, szűréssel sterilizáljuk, majd megfelelő ampullákba töltjük és azokat leforrasztjuk. Az oldószerhez előnyösen segédanyagokat. például helyi érzéstelenítőt. tartósítószert vagy puffert is adhatunk. A stabilitás növelése céljából az oldatot az ampullába töltés után megfagyaszthatjuk, és a vizet vákuumban eltávolíthatjuk. A száraz, liofilizált port tartalmazó ampullát leforrasztjuk, és egy másik, befecskendezhető vizet tartalmazó ampullát mellékelünk hozzá, hogy felhasználás előtt a folyékony gyógyszerkészítmény kialakítható legyen. A parenterálisan beadható szuszpenziókat lényegében hasonló módon állíthatjuk elő. azzal az eltéréssel, hogy a vegyületet feloldás helyett szuszpendáljuk az oldószerben, és a sterilizálást nem hajthatjuk végre szűréssel. A vegyületet úgy sterilizáljuk. hogy etilénoxiddal kezeljük, majd pedig a steril oldószerben szuszpendáljuk. A gyógyszerkészítmény előnyösen felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is tartalmazhat a vegyület egyenletes eloszlatásának megkönnyítésére. A gyógyszerkészítmény 0,1-99 súly%, célszerűen 10-60 súly% aktív anyagot tartalmaz, a beadás módjától függően. Ha a gyógyszerkészítmény egységnyi dózisú, minden egyes egység célszerűen 1 -500 mg aktív komponenst tartalmaz. A felnőttek kezelésénél alkalmazott dózis természetesen függ az illető hatóanyagtól és a beteg állapotától, általában azonban napi 0,01 —30 mg/kg, a beadás módjától és gyakoriságától függően. Felnőtt ember számára az előnyös dózis 10—500 mg, orálisan 1-3 alkalommal naponta beadva. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények mind embereknek, mind állatoknak beadhatók például a műtét utáni trombózis megakadályozására. Geriátriai betegeknek beadva megakadályozhatok az átmeneti agyi vérhiánnyal kapcsolatos rohamok. Miokardiális infarktusok és rohamok utáni tartós profilaxis céljára is alkalmazhatók a gyógyszerkészítmények. Az (I) általános képletű vegyületek teljes vér vérbankokban történő tárolásánál is alkalmazhatók, továbbá szívműködtető és lélegeztető gépeknél felhasználásra kerülő, vagy szerveken, például szíven vagy vesén keresztül cirkuláltatott, vagy hullából eltávolított teljes vérnél, vagy pedig szervátültetés előtt. A találmány szerinti vegyületek így in vitro is felhasználhatók a vérlemezkék aggregációjának megakadályozására, amikor is teljes vérhez vagy vérlemezkékben dús koncentrátumhoz adjuk az (1) általános képletű vegyületet. Az (1) általános képletű vegyületet célszerűen 0. 01—50 mikrogramm/ml mennyiségben adjuk a teljes vérhez. A találmány szerint teljes vért és valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt is előállíthatunk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 5-Klór-2-[j3-(2-piridil )-etil]-l,2- -benzizotiazol-3-on-hidroklorid (A reakciókat az A reakcióvázlat szemlélteti) 4,12 g (0,01 mól) 4,4 -diklór-2,2’-diklórkarbonil-difenil-diszulfidot 100 ml száraz széntetrakloridban szuszpendáltunk, a szuszpenzióba a teljes oldódásig klórgázt vezettünk (ehhez körülbelül 1,5 órára volt szükség), majd a klórgáz feleslegét nitrogéngáz átvezetésével távolítottuk el. Az oldatot szűrtük, és a szűrletet körülbelül 30 perc alatt hozzáadtuk szárítócsővel ellátott, 500 ml térfogatú, háromnyakú gömblombikba előzetesen bemért 7,32 g (0,05 mól) 2-(2-amino-etil)-piridin 100 nű száraz széntetrakloriddal készített és kevert oldatához. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet további 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd vízzel mostuk, és 2 n sósav-oldattal extraháltuk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
