173952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-laktám antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
77 173952 78 acetamido)-3-[(5-trifluormetil-1.3.4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat és 6.1 súlyrész 1 -klórkarbonil-2-oxo-3-furfuriIidénamino-imidazolidint az 1.6 példában ismertetett módon reagáltatunk egymással és vetünk alá további feldolgozásnak. 7,8 súlyrész, cím szerinti nátriumsót kapunk, melynek bomláspontja 220°C, (3-laktám-tartalma 76%. IR-spektrum (paraffinolaj): 1765, 1720, 1660, 1600, karbonil tartomány: 1530 cm’1. 35. példa 35.1 példa Az 1 -alkilidénamino-imidazolidinon-2- -vegyületek előállítása 0,12 mól frissen desztillált aldehid 100 ml absz. acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,10 mól 1 -aminoimidazolidinon-2-t és 50 mg p-toluol-szulfonsavat, valamint 15 g 4Â szemcseméretű molekulaszitát. Az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, miközben a reakciótermék részben kikristályosodik, majd elválasztjuk a terméket a molekulaszitától, és a maradékot átkristályosítjuk. A kapott terméket és jellemzőiket a 35.1 táblázatban foglaljuk össze. 35.2 példa Az 1 -alkilidénamino-3-klórkarbonilimidazolidinon-2-vegyületek előállítása 60 mmól 1-alkilidénaminoimidazolidinon-vegyület 100 ml absz. etilacetáttal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0-5°C-on 60 mmól foszgént, majd 60 mmól tributilamint. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy órán át száraz nitrogénnel átfúvatjuk. A nehezen oldódó savkloridokat leszívatjuk és közvetlenül tovább reagáltatjuk. A könnyen oldódó savkloridok esetében az oldatot betöményítjük és a maradékot használjuk fel a további reakcióhoz. (Az utóbbi eset áll fenn például R = CH3—, CH3—CH2— (CH3)2CH- esetben.) A savkloridok jellemzésére a COCl-sávot használjuk, mely 1800 cm'1 hullámhossz értéknél jelenik meg. A kapott termékeket a 35.2 táblázatban foglaljuk össze. O II r-ch=n-n"^'"n-coci Példaszám R IR (Nnjol) (cm 1 ) 35.2.1 CH3- 1820 35.2.2 CH3-CH2- 1800 Táblázat folytatása Példaszám R IR (Nnjol) (cm ') ch3 35.2.3 XH- 1820 CH3^ CH, \ 35.2.4 CH3-C- 1800 / ch3 35.2.5 CH3-CH=CH- 1810 ch3X 35.2.6 C=CH— 1810 ch/ 35.3 példa Az acilezett ampicillinek, amoxicillinek, cefaloglicinek és 2-metoxi-cefaloglicinek előállítására szolgál 15-50 mmól ampicillin-trihidrátot, amoxicillin-trihidrátot, cefaloglicin-dihidrátot, illetve 7-metoxi-cefaloglicin-trifluoracetátot szuszpendálunk 100—150 ml 80%-os vizes tetrahidrofurán-oldatban és a pH-értéket 5°C-os hőmérsékleten állandó 8,1-értékre állítjuk be. Ezután ekvivalens mennyiségű savkloridot adunk az elegyhez és annyi 4%-os nátronlúgot csepegtetünk bele, hogy a pH-érték 7,5 legyen. A kevés oldhatatlan anyagot leszívatjuk, 100 ml vizet adagolunk és a tetrahidrofuránt elválasztjuk. A vizes fázist 100 ml etilacetáttal extraháljuk, 5 °C-ra lehűtjük, 100 ml etilacetáttal felülrétegezzük, és 0,1 n sósav-oldat hozzácsepegtetésével 1,8-ra állítjuk be a pH-értéket. Ekkor a savak egy része (A) kiválik míg egy másik rész oldódik etilacetátban. (A mindenkori mennyiségi arány a megfelelő származék oldhatóságának függvénye.) Az (A) részt feloldjuk metanolban, hozzáadunk ekvivalens mennyiségű nátriumkaprilát-oldatot, majd az elegyet 5% metanol tartalmú absz. éterbe öntjük. A termék nátriumsó formájában válik ki. A (B) részt magnéziumszulfát felett szárítjuk, megszívatjuk és az (A) résszel kapcsolatban leírt módon nátriumkaprilát-oldattal reagáltatjuk. A nátriumsókat nagy vákuumban megszabadítjuk az étertől, majd az etilacetátot foszforpentoxid felett szárítjuk. A 04aktám-tartalmat az NMR-spektrumból határozzuk meg. A kapott eredmények a 35.3. táblázatban találhatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 39
