173950. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Ó,Ó-diszubsztituált ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 173950 4 állíthatók elő 4-ariloxi-fenil-metil-ketonok tallium(III)-nitrát, metanol és perklórsav elegyével végzett kezelés útján. Ezen a szakirodalmi helyen sem említik azonban, ahogy az a-(4-ariloxi-fenil)-ecetsav-metilészterek farmakológiailag hatásosak lennének. A találmány értelmében az I általános képletű vegyületek, valamint az R2 helyén hidroxilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek fémekkel és szerves bázisokkal alkotott sói úgy állíthatók elő, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet- ahol Rí, R2, Ar és Y jelentése a fenti, Z pedig halogénatomot, rövidszénláncú alkil-szulfoniloxivagy aril-szulfoniloxicsoportot jelent — valamely III általános képletű vegyülettel — ahol Ar’ és X jelentése a fenti, M pedig a periódusos rendszer I. vagy II. csoportjába tartozó fémet jelent — reagál - tatunk, vagy b) valamely V általános képletű vegyületet- ahol Rí, R2, X és Ar’ jelentése a fenti, R3 pedig halogénatomot jelent — valamely VI általános képletű vegyülettel — ahol Ar és Y jelentése a fenti, M pedig a periódusos rendszer I. vagy II. csoportjába tartozó fémet jelent - reagáltatunk, és dvánt esetben az a) vagy b) változatok valamelyikével kapott, R2 helyén hidroxilcsoportot hordozó valamelyik célvegyületet megfelelő bázissal végzett kezelés útján gyógyászatiig elfogadható fémsójává vagy szerves bázissal alkotott sójává alakítjuk. Az a) változatban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek közül a Z helyén halogénatomot hordozókat az A reakcióvázlatban ábrázolt módon állítjuk elő, vagyis valamely A általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel reagáltatunk, amikor is egy megfelelő B általános képletű a-halogénezett köztiterméket kapunk. (Az A és a B általános képletben Ar, Y és R2 jelentése az I általános képletnél megadott.) Az A általános képletű vegyületek a-helyzetű halogénezését olyan reagensekkel végezhetjük, mint például az N-bróm-szukcinimid (továbbiakban rövidítve: NBS), N-klór-szukcinimid (továbbiakban rövidítve: NCS), elemi bróm, elemi klór vagy a szulfuril-klori d. a-(4-ariloxi-fenil)-ecetsa vészterek NBS-sel végzett brómozása ismert egyébként a Helv. Chem. Acta, 53, 754 (1970) szakirodalmi helyről vagy a 2 893 993 számú USA-beli szabadalmi leírásból. Az NBS vagy NCS reagensekkel az a-halogénezést a legjobb eredményekkel A általános képletű savakon (azaz R2 jelentése ez esetben hidroxilcsoport) vagy észtereken (azaz R2 jelentése ez esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoport) hajthatjuk végre úgy, hogy a reaktánsokat valamilyen közömbös oldószerben, például diklór-metánban vagy szén-tetrakloridban hevítjük. A reakcióelegyhez az NBS alkalmazása esetében katalizátorként hidrogén-bromidot, illetve az NCS alkalmazása esetében hidrogén-kloridot adhatunk. A reakciók általában 3—24 órán belül mennek végbe, egyes reakciók azonban hosszabb időt is igénybevehetnek. Az a-halogénezési reakciók továbbá katalizálhatok nehézfémekkel, például tallium-sókkal. A B általános képletű köztitermékek előállíthatok továbbá úgy is, hogy valamely A általános képletű savat (azaz R2 jelentése ez esetben hidroxilcsoport) tionil-kloriddal vagy más, savkloridot képző reagenssel reagáltatunk, majd a megfelelő képződött savkloridot NBS, NCS, elemi bróm, elemi klór vagy szulfuril-klorid alkalmazásával halogénezzük a-halogén-p-ariloxi-, a-p-ariltio- vagy -p-aril-szulfonil-fenil-acetil-kloridokat előállítva. Az utóbbi vegyületek rövidszénláncú alkanolokkal való reagáltatása útján az R2 helyén rövidszénláncú alkoxicsoportot hordozó B általános képletű köztitermékek, illetve vízzel való reagáltatása útján az R2 helyén hidroxilcsoportot hordozó B általános képletű vegyületek állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás a) változatát előnyösen hajthatjuk végre forrásban tartott metanolban vagy metanol és benzol forrásban tartott elegyében bázisként nátrium-metilátot használva és a forralást 2-24 órán át végezve, vagy pedig forrásban tartott acetonban bázisként kálium-karbonátot használva és a forralást 10—30 órán át végezve. Az a) változatban a II, illetve a B általános képletű vegyületek reakció partnereként használt III általános képletű vegyületek közül az X helyén kénatomot hordozók előállítását ismertetik többek között a J. Am. Chem. Soc., 81, 4923 (1959), Synthesis, 662 (1974) és Synthetic Commun., 4. 355 (1974) szakirodalmi helyeken. A többi III általános képletű vegyület, illetve a b) változat szerint használt VI általános képletű vegyületek analóg módon állíthatók elő. Az R2 helyén rövidszénláncú alkoxicsoportot hordozó A általános képletű kiindulási vegyületek megfelelő p-ariloxi-, p-ariltio- vagy p-aril-szulfonil-acetofenon-származékok tallium-nitráttal végzett reagáltatása útján a korábban említett J. Am. Chem. Soc., 93, 115 (1973) szakirodalmi helyen ismertetett módon állíthatók elő. A tallium-nitráttal végzett reakciót rendszerint metanolban hajtjuk végre, amikor is az R2 helyén metoxicsoportot hordozó A általános képletű vegyületek, vagyis a megfelelő metilészterek képződnek, amelyeket azután az a-helyzetben R2 helyén metoxicsoportot hordozó B általános képletű köztitermékekké halogénezhetünk. Alternatív módon a p-ariloxi-, p-ariltio-, és p-aril-szulfonil-acetofenon-származékok először kénnel és morfolinnal hevíthetők (vagyis a Willgerodt-reakciót hajtjuk végre), majd a köztitermékként képződő tiomorfolidokat hidrolizáljuk (amikor is R2 helyén hidroxilcsoportot hordozó A általános képletű helyettesített fenil-ecetsav-származékok képződnek) vagy egy alkoholos oldószerben ásványi savval hevítjük (amikor is az R2 helyén rövidszénláncú alkoxicsoportot hordozó A általános képletű vegyületek képződnek). Az R2 helyén hidroxilvagy rövidszénláncú alkoxicsoportot hordozó A általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatok továbbá úgy is, hogy rézkatalizátorok jelenlétében fenolokat vagy tiofenolokat megfelelő p-halogén-fenil-ecetsav- vagy -ecetsavészter-származékokhoz kapcsolunk. Az A általános képlet alá eső [4-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-ecetsavat és a [4-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
