173879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazolil-, illetve tatrazolilalkil-imidazol- és benzimidazol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 173879 4 b) valamely 111 általános képletű ciano-vegyületet - ahol R1, R2, R3 és A jelentése a tárgyi körben megadott - először koncentrált ásványi savval, előnyösen koncentrált kénsavval reagáltatunk, a kapott karbonsavamidot nedvesség kizárása mellett szervetlen savkloridokkal, előnyösen foszforpentakloriddal reagáltatjuk, és a kapott imidkloridot azidokkal vagy nitrogénhidrogén-sawal ciklizáljuk, vagy c) valamely III általános képletű ciano-vegyületet - ahol R1, R2, R3 és A jelentése a tárgyi körben megadott - hidrazinnal vagy hidrát-alakban levő hidrazinnal reagáltatunk, és az így kapott amidrazont salétromossawal vagy nitritekkel ciklizáljuk, vagy d) valamely III általános képletű ciano-vegyületet - ahol R1, R2, R3 és A jelentése a tárgyi körben megadott - kénhidrogénnel reagáltatunk, és a kapott tiokarbonsavamidot alumínium-aziddal ciklizáljuk, mimellett az a)—d) változatok kiindulási anyagát, a III általános képletű ciano-vegyületet - ahol R1, R2, R3 és A jelentése a tárgyi körben megadott - kívánt esetben a megfelelő imidazolil-aldehidekből vagy -aldoximokból in statu nascendi állíthatjuk elő, vagy e) olyan I és II általános képletű vegyületek előállítására - ahol R1, R2, R3 és A jelentése a tárgyi körben megadott és R4 jelentése alkil- vagy fenilalkil-csoport -, az a)—d) változatok bármelyikével kapott I vagy II általános képletű tetrazolil-, illetve tetrazolilalkil-imidazol- vagy -benzimidazol-származékokat - ahol R1, R2, R3 és A jelentése a tárgyi körben megadott és R4 jelentése hidrogénatom - alkilezzük vagy fenilalkilezzük, vagy f) olyan I és II általános képletű vegyületek előállítására - ahol R2, R3, R4 és A jelentése a tárgyi körben megadott és R4 jelentése hidrogénatom -, valamely I vagy II általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4 és A jelentése a tárgyi körben megadott és R1 jelentése alkoximetil- vagy fenilalkoximetil-csoport — hidrolizálunk, vagy - ha R1 jelentése benzil-csoport - úgy hidrogenolitikus úton debenzileziink, és kívánt esetben a bármely változat szerint kapott végtermékek fiziológiai szempontból elviselhető savaddíciós sóit, vagy - ha R4 jelentése hidrogénatom - kívánt esetben az alkálifém-, alkálíföldfém-, - adott esetben szerves - vagy ammónium-sóit képezzük. Az R1 „fenilalkoxi-csoport” jelentésénél a fenetoxi- és benziloxi-csoport típusú csoportokat tekintjük előnyöseknek. Alkalmas fenil- vagy difenil, alkil-csoportok például az adott esetben szubsztituált benzil-, fenetil- és benzhidril-csoportok, az alkalmas heterociklusos csoportok, például a tienil-, piridil-, pikolil-, imidazolil-, pirrolil-, diazinil-, mint a piridazinil-, pirimidinil-, és pirazinil-csoport. Az I és II általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R1 jelentése 1—3 szénatomos alkil-csoport, legalább 8 szénatomos alkoxialkilvagy fenilalkoxialkil-csoport, adott esetben halogénatommal vagy alkoxi-csoporttal szubsztituált fenil-(l-2 szénatomos alkil)-csoport, vagy adott esetben 1-2 szénatomos alkü- vagy halogénalkil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, R2 és R3 (a) jelentése egymástól függetlenül 1-2 szénatomos alkü- vagy fenü-csoport, vagy (b) jelentése együttesen egy -CH=CH-CH=CH- csoport, amelyben adott esetben legalább egy hidrogénatomok egyike helyett egy metü-, metoxivagy nitro-csoport, vagy klóratom áll, A egyszeres kötést vagy egy 1-3 szénatomos alküén-csoportot jelent, és R4 jelentése hidrogénatom vagy metü-csoport. Különösen előnyös a 2-(5-tetrazolümetü)-imidazol, amely adott esetben az imidazol-gyűrű 1-helyzetében metü-, izopropü-, benzü- vagy tolü-csoporttal szubsztituált, vagy az l-benzü-2-(5-tetrazolü)-imidazol. A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiái sajátságokkal rendelkeznek, aholis erős antiurikopatikus hatásuk áü az előtérbe. Emellett analgetikus hatásokat is mutatnak. Ki kell emelni ezenkívül rendkívül csekély toxicitásukat és a gyomor általi jó elviselhetőségüket, valamint a központi, vegetatív és kardiovaszkulárís mellékhatások hiányát. Az I és II általános képletű vegyületek találmány szerinti egyik előállítási eljárása értelmében a III általános képletű önmagában ismert ciano-vegyületek — ahol R1, R2, R3 és A jelentése a fenti — ciano-csoportját tetrazol-gyűrűvé alakítjuk. Ez például oly módon történhet, hogy ezeket a ciano-vegyületeket nedvesség kizárása mellett akár imidoészterré, akár közvetlenül - adott esetben savamidon, mint közti terméken át is — imidkloriddá alakítjuk át, és ezeket nitrogénhidrogén-sawal vagy azidokkal alakítjuk át a találmány szerinti tetrazolokká. A III általános képletű ciano-vegyületékből kénhidrogén-megkötés útján kapható tioamidokat is ciklizálhatjuk a megfelelő tetrazolokká az alumínium-aziddal végrehajtott ismert eljárás szerint. A találmány szerinti vegyületek előállítására egy további, többlépéses, ezért kevésbé előnyös eljárásváltozat szerint a III általános képletű ciano-vegyületeket a fentiek szerint akár imidoészteren akár imidkloridon át amidrazonokká (eddig hidrazidineknek nevezett származékok) alakítjuk, és ezeket azután salétromossawal vagy egy alkünitrittel gyűrűzáródás közben reagáltatjuk. További lehetséges eljárás a III általános képletű ciano-vegyületek hidrazinnal történő reagáltatása amidrazon (hidrazidin) közti termékké, amelyet közbülső izolálás nélkül salétromsavval vagy alkünitrittel tetrazollá ciklizálunk. A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló előnyös eljárás azonban a III általános képletű ciano-vegyületek reakciója azidokkal vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
