173877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindol-származékok előállítására
21 173877 22 8,7 g (0,02 mól) 2-(4-bróm-butil)-5-klór-3-fenil-izoindol-1 -karbonsav-etilészter és 40 ml aceton oldatát 3,0 g nátriumjodiddal és 1,6 g (0,022 mól) dietilaminnal elegyítjük és 20 órán át szobahőmérsékleten sötétben keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 0—2 °C-on 40 ml In nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot azonnal 40 ml 0,5 n sósavval rázatjuk és a savas vizes fázist 0—2 °C-on 1 n nátriumhidroxid-oldattal meglűgosítjuk. Az elegyet metilénkloriddal azonnal extraháljuk és a napfénytől védett szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a visszamaradó olajat éterben oldjuk és éteres sósavval elegyítjük. A kikristályosodó hidrokloridot szűrjük és éterrel mossuk. A kapott 5-klór-2-[4-(dietilamino)-b ut il ] - 3 -f enil-izoindol-1 -karbonsav-etüészter-hidroklorid 137-140 °C-on olvad. Az olvadáspont metilénklorid-éter elegyből történő átkristályosítás után már nem emelkedik. Kitermelés: 4,2 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 12,0 g (0,04 mól) 5-klór-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilészter és 240 ml dimetilformamid oldatát nitrogén-atmoszférában —10 °C-on 0,08 mól nátriumhidriddel (3,5 g 55%-os ásványolajos diszperzió) elegyítünk, majd 30 percen át jégfürdőn keverjük. Ezután —10 °C-on egy részletben 26,0 g (0,12 mól) 1,4-dibrómbutánt adunk hozzá, a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 18 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűlés után 2 liter jegesvízbe öntjük, 100 g nátriumkloridot adunk hozzá és az olajosán kiváló terméket metilénkloriddal azonnal extraháljuk. A fénytől védett szerves oldatot nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat kloroformban felvesszük és 500 g kovasavgélen 10 : 10:1 arányú kloroform/n-heptán/etanol elegygyel eluáljuk, miközben az eluátumot fénytől óv: juk. Az egységes frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Olaj alakjában 2-{4-bróm-butü)-5-klór-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilésztert kapunk, melyet a következő lépésben a lehető leggyorsabban felhasználunk. 9. példa 10. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 28,5 g (0,1 mól) 5-klór-3-fenil-izoindol-1-karbonsav-metilamidot 34,5 g (0,2 mól) dietilaminoetilklorid-hidrokloriddal elegyítünk. A reakcióelegyet 5 órán át 70 °C-on melegítjük, majd lehűtjük és 4 liter jegesvízbe öntjük, 200 g nátriumklorid hozzáadása után a kiváló terméket metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és. vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterrel digeráljuk, szűrjük és éterrel mossuk. Első generációkként 187—190°C-on olvadó nyers 5-klór-2-[2-(dietilamino)-etil]-3-fenil-izoindol-1 - -karbonsav-metilamidot kapunk. Az éteres szűrletet 1 n kénsavval extraháljuk és a savas extraktumot tömény ammónia-oldattal 0—5 °C-on meglúgosítjuk. A kiváló olajat metilénkloriddal extraháljuk és az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk. Bepárlás után olajat kapunk, melyet éterből kristályosítunk. Második generációként 187—190 °C-on olvadó reakcióterméket kapunk. A két generációt együtt kristályosítjuk át etanolból. Színtelen tűk alakjában 190—192 °C-on olvadó 5-klór-2-[2-(dietilamino)-et il]-3-fenil-izoindol-1-karbonsav-metilamidot kapunk. Kitermelés: 16,8g. 11. példa 5,2 g (0,03 mól) dietilaminoetilklorid-hidroklorid és 35 ml dimetilszulfoxid oldatát 8,3 g (0,06 mól) finoman eldörzsölt vízmentes káliumkarbonáttal elegyítjük és szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezután 3,0 g (0,01 mól) 5-klór-3-fenil-izoindol-1-karbonsav-etilésztert adunk hozzá, 18 órán át nitrogén-atmoszférában intenzíven keverjük és 80 ml jegesvízbe öntjük. Az elegyhez 5 g nátriumkloridot adunk, a kiváló olajat éterrel azonnal extraháljuk és a kb. 30 ml-re bepárolt extraktumot 30 ml 0,5 n sósavval elegyítjük. Az elegyet alaposan összerázzuk és jégfürdőn lehűtjük. A kikristályosodott hidrokloridot az 1. példában leírt módon izoláljuk és tisztítjuk. A kapott 5-klór-2-[2-(dietilamino)-etil]-3-fenil-izoindol-l-karbonsav-etilészter-hidroklorid 248-250 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 2,4 g. 12. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,33 g (0,1 mól) 3-(m-trifluormetil-fenil)-izoindol-1-karbonsav-etilésztert 3,45 g (0,02 mól) d i e t il a m i n oetilklorid-hidrokloriddal reagáltat unk, majd a kapott szilárd nyersterméket metilénklorid-éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 2-[2-(diet ila minő) -et il ]-3-(m-trifluormetil-fenil)-izoindol-l - -karbonsav-etilészter-hidroklorid 234-236 °C-on olvad (bomlás). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 15,2 g (0,05 mól) 1,3-dihidro-5-(m-trifluormetil-fenil)-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on és 360 ml aceton oldatát 7,5 ml dimetilszulfáttal és 45 g finoman eldörzsölt vízmentes káliumkarbonáttal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át intenzíven keverjük, majd 400 ml jegesvízbe öntjük, az acetont vákuumban ledesztilláljuk és a kiváló olajat metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat hexános eldörzsöléssel kristályosítjuk. A kapott 1,3-dihidro-l-metil-5-(m-trifluor m e til-fenil)-2H-l ,4-benzodi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
