173821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-hidroxi-3-amino-propán-származékok előállítására
15 173821 16 2,3-diklórpiridint adunk. Az ismételt hígan folyó reakciókeveréket az adagolás befejezése után még 3 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 2 liter éter és 200 ml víz között megosztjuk. Az éteres fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, az étert ledesztilláljuk és a visszamaradó terméket nagyvákuumban desztilláljuk. Az előállított 3-klór- 2-[ 2’, 2’-dimetil-r,3’-dioxolanil-(4’)]-metoxí-piridin forráspontja 95—100°/0,01 torr. 14b) 157 g 3-klór-2-[2’,2’-dimetil-r,3’-dioxolanil-(4’)]-metoxi-piridint 100 ml etanolban oldunk, az oldathoz 320 ml 2 n sósavat adunk és a reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az etanolt ledesztilláljuk és a terméket minimális mennyiségű vízben (kb. 100 ml) oldjuk, 100 ml éterrel mossuk és a vizes fázist koncentrált nátronlúggal meglúgosítjuk. A levált olajat 3 x 200 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyenként 20 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 3-klór-2-(2’,3’-dihidroxi-propoxi)-piridin forráspontja 142—145°/0,015 torr. 14c) 40,6 g 3-klór-2-(2’,3’-dihidroxi-propoxi)-piridint 100 ml piridinben oldunk és az oldathoz 0-5°-on keverés és hűtés közben 1 óra alatt 25,2 g metánszulfonsavkloridot csepegtetünk. Ezután a reakciókeveréket még 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml jeges vízre öntjük. A levált olajat az lb) példa szerint izoláljuk. így kapjuk a nyers 3-kló r- 2-( 3 ’-metánszulfoniloxi- 2’-hidroxi-propoxi)-piridint, amelyet nyers állapotban dolgozunk tovább. 14d) 67 g nyers 3-klór-2-(3’-metánszulfoniloxi-2’-hidroxi-propoxi)-piridint, 400 ml metilénkloridot, 240 ml 1 n nátronlűgot és 5 g tetrabutilammóniumkloridot 15 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a metilénkloridos fázist elkülönítjük, 2 x 40 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékból 115—130°/0,03 torr forrásponton desztillálva elkülönítjük a 3-klór-2-(2’,3’-epoxi-propoxi)-piridint mint halványsárga olajat. 15. példa 22 g nyers 2-metoxi-3-(3’-metánszulfoniloxi-2’-hidroxi-propoxi)-piridint, 50 ml izopropilamint és 150 ml izopropanolt 16 órán át visszafolyatással forralunk. A reakciókeveréket a 14. példa szerint feldolgozva kapjuk a 3-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-2-metoxi-piridint, amely éter-pentán keverékéből átkristályosítva 50—65°-on olvad meg. Ezt a terméket fél ekvivalens mennyiségű fumársawal reagáltatva kapjuk a semleges fumarátot, amelynek olvadáspontja 146—147° (acetonból átkristályosítva). A kiindulási anyagként alkalmazott 2-metoxi-3- -(3’-metánszulfoniloxi-2’-hidroxi-propoxi)-piridint a következőképpen állítjuk elő: 15a) 26 g 3-[l’,3’-dioxolán-2’-on-il-(4’)]-metoxi-2- -nitro-piridint 500 ml abszolút metanolban oldott 7,5 g nátriummal 15 órán át visszafolyatással forralunk. Ezután az oldatot lehűtjük, 2 n sósavval semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml kloroformmal kiforraljuk, az oldatot szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradék a nyers 3-(2’,3’-dihidroxi-propoxi)-2-metoxi-piridin. A termék sárgás színű olaj. 15b) 14,8 g 3-(2’,3’-dihidroxi-propoxi)-2-metoxi-piridint 100 ml vízmentes piridinben oldunk és az oldathoz keverés közben -{10— 15)°-on 9,0 g metánszulfonsavkloridot csepegtetünk. A reakciókeveréket még 3 órán át -10°-on keverjük, majd a piridint rotációs bepárlóban 10 torr nyomáson lehetőleg teljesen ledesztilláljuk és az így kapott nyers 2-met oxi-3 -(3 ’-metánszul fonil oxi- 2’-hi droxi-propoxi)-piridint további tisztítás nélkül izopropilaminnal reagáltatjuk. 16. példa 6,5 g 2-[3’-izopropil-2’-fenil-oxazolidinil-(5’)]-metoxi-6-metoxi-piridint 40 ml etilénglikoldimetiléter és 10 ml etanol el egyében oldunk, majd 20 ml 2n sósavat adunk az oldathoz és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 30 ml víz és 50 ml éter között megosztjuk. A vizes fázist koncentrált nátronlúggal erősen meglúgosítjuk és 3x100 ml etilacetáttal extraháljuk. A terméket szárítjuk és bepároljuk, így kapjuk a 2-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-6-metoxi-piridint, amelynek semleges fumarátja 140— 141°-on olvad (metanol-aceton keverékéből átkristályosítva). 17. példa 7,4 g 2-[3’-izopropil-2’-fenil-oxazolidinil-(5’)]-metoxi-4-fenil-piridint a 16. példa szerint hidrolizálunk és így kapjuk a 2-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-4-fenil-piridint, amelynek semleges fumarátja 171-173°-on olvad (metanol-aceton keverékéből átkristályosítva). 18. példa 6,8 g nyers 2-[3’-izopropil-2’-fenil-oxazolidinil■(5’)]-metoxi-5-nitro-piridint a 16. példa szerint hidrolizálunk, majd pH-értékét telített szódaoldattal 9-re beállítjuk és a terméket a 16. példa szerint izoláljuk. így kapjuk a 2-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-5-nitro-piridint. Olvadáspont 117—123° (izopropanolból átkrístályosítva). 19. példa 33 g nyers 3-(2’,3,-epoxi-propoxi)-6-metilpiridint, 350 ml izopropanolt és 75 ml izopropilamint 12-14 órán át visszafolyatással forralunk. A reakciókeveréket a 14. példa szerint dolgozzuk fel. Az így kapott 3-(3’-izopropilamino-2’-hidroxi-propoxi)-6-metil-piridin forráspontja 135-150°/0,2 torr. A semleges fumarát olvadáspontja 171—173° (metanol-aceton keverékéből átkristályosítva). A kiindulási anyagként használt 3-(2’,3’-epoxi-propoxi)-6-metil-piridint a következőképpen állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
