173821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-hidroxi-3-amino-propán-származékok előállítására
3 173821 4 mos)-alkil-karbamoil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-( 1 —4 szénatomos)-alkil-csoport és R4 jelentése hidrogénatom, di-( 1 —4 szénatomos) -alkil-amino-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport — és e vegyületek sói előállítására. Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A szubsztituált piridin-, pirazin- és pirimidinszármazékok fő hatása az adrenerg /3-receptorok blokádja, ami például ismert /3-receptor-stimulátorok hatásait gátló hatásként különböző szervekben kimutatható. Ilyen hatások: az izoproterenol-tachycardia gátlása izolált tengerimalac szíven és az izoproterenol-relaxáció gátlása izolált tengerimalac-légcsövön 0,001— 3 pg/ml koncentrációban, az izoproterenol-tachycardia és az értágítás gátlása narkotizált macskán 0,01-30 mg/kg intravénás adagolásnál. Az említett vegyületek a nem kardioszelektív /3-receptorok-blokkolók osztályába tartoznak, vagyis a véredények, ill. a légcső /3-receptorait hasonló vagy még kisebb dózisokban, ill. koncentrációkban blokkolják, mint a szív /3-receptorait, vagy pedig az ún. kardioszelektív /3-receptor-blokkolók osztályába tartoznak, vagyis a szív /3-receptorait már olyan dózis, ill. koncentrációtartományban is blokkolják, ami a véredények, ill. a légcső |3-receptorainak blokádját még nem idézi elő. Ezeknek a vegyületeknek egy része még ún. „intrinsic sympathomimetic aktivitással” (ISA) is rendelkezik, vagyis ezek a vegyületek a /3-blokád (= főhatás) mellett részleges /3-stimulátorok is. A nem szubsztituált pirazin- és pirimidinszármazékok főhatása az adrenerg /3-receptorok stimulálása, ami például a szívben mint pozitív inotrop és pozitiv chronotrop hatás kimutatható. Az említett vegyületek izolált tengerimalacpitvarokon növelik a szív frekvenciáját és a szívizom összehúzódóképességét 0,01-10 jug/inl koncentrációban és narkotizált macskán 0,001-0,1 mg/kg i.v. adagolásnál. A /3-stimuláláshoz szükséges koncentrációnál lényegesen nagyobb koncentrációban ezek a vegyületek /3-receptor-blokkoló hatást is kifejtenek. A 2-(2’-hidroxi-3’-izopropilaminopropoxi)-pirimidin és a 2-(2’-hidroxi-3’-izopropilaminopropoxi)-pirazin az ismert /3-receptoroktól kvalitatíve mégis lényegesen különböznek, mivel ezek narkotizált macskán az artériás vérnyomást csak 1 mg/kg i.v. dózisban csökkentik, vagyis olyan dózistartományban, ami lényegesen nagyobb annál, ami a szívizom összehúzó dó képességének és a szívfrekvenciának a növeléséhez szükséges. Ezek a vegyületek 10jug/ml koncentrációban izolált tengerimalaclégcsövön relaxációs hatást még nem idéznek elő. E tulajdonságaik alapján ezek a vegyületek kardioszelektív /kreceptor-stimulátoroknak tekinthetők. Az új vegyületek ezért a szív- és keringési-rendszer megbetegedéseinek kezelésére használhatók. A /3-receptorblokkolók például angina pectoris, magas vérnyomás és szívritmuszavarok gyógykezelésére alkalmazhatók. A kardioszelektív készítmények a nem kardioszelektív készítményekkel összevetve azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy azokban a dózisokban, amelyek a szív /3-receptorainak blokádjához szükségesek, más szervekben /3-receptor-blokádot várhatóan még nem fejtenek ki. Nem kívánt mellékhatások, így például bronchiális görcs kiváltásának kockázata ezért igen csekély. A kardioszelektív készítményekkel ellentétben a nem kardioszelektív készítmények vagy az összes szervek /3-receptorait egyformán erősen, vagy főképpen bizonyos szervek (például véredények) /3-receptorait blokkolják. A (3-receptor-stimulátorok mint szíverősítő szerek szívizom-elégtelenség kezelésére (önmagukban vagy más készítményekkel, például szívre ható glükozidokkal együtt) használhatók. Ezek a vegyületek az ismert /3-receptor-stimulátorokkal összehasonlítva a következő előnyökkel rendelkeznek: a farmakológiailag kimutatott kardioszelektivitás alapján várható, hogy a szívizom összehúzó dó képessége fokozódik, anélkül, hogy egyidejűleg nem kívánatos vémyomáscsökkenés lépne fel. További előny, hogy csupán jelentéktelen szívfrekvencia növekedéssel kell számolni, mivel a vémyomáscsökkenés következtében fellépő reflektorikus tachykardia nem jelentkezik. Az új vegyületek azonban más hasznos anyagok, főképpen gyógyászatiig hatásos vegyületek értékes köztitermékeiként is használhatók. Az új vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő: a) valamely II általános képletű vegyületet- ahol Hét, R3 és R4 jelentése a fenti és Z jelentése egy halogénatom - egy III általános képletű vegyülettel — ahol A, Rí, R2 és X jelentése a fenti - reagáltatunk. Halogénatom például a klór-, bróm- vagy jódatom. így valamely Ha általános képletű vegyületet, illetve valamely Ilb általános képletű vegyületet- ahol Z előnyösen a piridazingyűrű 3- vagy 6-helyzetében áll — illetve valamely IIc általános képletű vegyületet — ahol Z előnyösen a pirimidingyűrű 2-, 3- vagy 6-helyzetét foglalja el és R3 és R4 jelentése a fenti — illetve valamely Ild általános képletű vegyületet vagy megfelelő piridin-N-oxidját - ahol R3, Z jelentése a fenti és n jelentése 1 vagy 2 — valamely III általános képletű vegyülettel - ahol A, R,, R2 és X jelentése a fenti - reagáltatjuk. A reakciót a szokásos módon, előnyösen bázisos kondenzálószer jelenlétében végezzük. Megfelelő bázisos kondenzálószerek például az alkálihidroxidok, így a nátrium- vagy káliumhidroxid, az alkálihidridek, így a nátrium- vagy káliumhidrid és az alkálialkoholátok, így a nátriummetilát, káliumetilát és főképpen a kálium tere butilát. Eljárhatunk továbbá úgy, hogy b) valamely IV általános képletű vegyületet- ahol Hét, R3 és R4 jelentése a fenti, Zt és Z2 együtt epoxiesoportot jelent, vagy Zl jelentése hidroxilcsoport, és Z2 jelentése egy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport - egy V általános képletű aminnal - ahol R, és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
