173807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-endo-(indol-3-karboniloxi)-N-(kis omega-amino-rövidszénláncú alkil)-biciklo[2,2,1]-heptán-heptán-2,3-endo-dikarbonsavimid-származékok előállítására
13 173807 14 kapjuk a cím szerinti terméket, fp.: 260—270 °C, 4 Hgmm nyomáson. A cím szerinti vegyület metojodidjának az op.-ja: 233 °C. Elemanalízis a Ci 6H2404N2CH3 J összegképletre: számított: N = 6,20%, talált: N =6,28%. K) módszer (+)-5-Endo-benzoiloxi-N-(co-amino-rövidszénláncú alkil)-biciklo[ 2,2,1 ]heptán-2,3- -endo-dikarbonsavimidek (VI képletű vegyületek: általános módszer) A B) módszernél kapott 5-endo-hidroxi-N-(w-amino-rövidszénláncú alkil)-biciklo[2,2,l]heptán-2,- 3-endo-dikarbonsavimidek 0,01 mólját keverés közben hozzáadjuk 0,012 mól megfelelő benzoilhalogenidnek, például benzoilkloridnak 50 ml 100:1 arányú piridin-piperidin-eleggyel képezett oldatához. A kapott reakcióelegyet hűtőszekrényben éjszakán át állni hagyjuk vagy vízfürdőn vagy olajfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet ezután jéghideg vízbe csurgatjuk, utána nátriumkarbonáttal telítjük, majd kloroformmal vagy 1 : 1 arányú benzol-etilacetát-eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és vákuumban koncentráljuk. így jutunk a VI képletű, cím szerinti termékekhez. L) módszer (+)-5-Endo-benzoiloxi-N-(3-dimetilamino-propil)-biciklo[2,2,1 ]heptán-2,3-endo-dikarbonsavimid-hidroklorid (VIb képletű vegyület hidrokloridja) A) A K) módszer szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy „megfelelő benzoilhalogenid”-ként ekvimdáris mennyiségű benzoilkloridot és a III képletű dikarbonsavimidként ekvimoláris menynyiségű Illa képletű vegyületet alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet hidrokloridja alakjában nyerjük ki. B) A cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist feloldjuk majdnem forrásban levő 700 ml etanolban és az oldathoz adunk 90 ml sósavgázzal telített etanolt. A kapott oldatot jéggel lehűtjük, és így 90%-os kitermeléssel, színtelen lapocskák alakjában kapjuk a cím szerinti hidrokloridot. Metanol-acetonból átkristályosítva az op.: 239 °C, bomlás közben. Elemanalízis a C2iH2704N2a * 1/3 H20 összegképletre: számított: C =61,07%, H =6,83%, N = 6,95%, talált: C =60,63%, H =6,88%, N = 7,33%. (±)-5-Endo-benzoiloxi-N-(3-dimetilamino-propil)-biciklo[ 2,2,1 ]heptán-2,3-endo-dikarbonsavimid-hidroklorid (VIb képletű vegyület hidrokloridja) rezolválása I) A (-)-Enantiomer előállítása 1. (±)- 5-Endo-benzoiloxi-N-(3- dimetilaminopropil)-biciklo[ 2,2,1 ]heptán-2,3- -endo-dikarbonsavimid (racém VIb képletű vegyület) 10 g (VIb képletű vegyület hidrokloridját elkeverjük 150 ml vízzel és 200 ml éterrel és a kapott reakcióelegyet nátriumkarbonáttal semlegesítjük. A vizes fázist kétszer 200 ml éterrel újra extraháljuk, azután vízzel és háromszor telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az éter lepárlása után 9,3 g cím szerinti racém bázist kapunk, színtelen kristályok alakjában, op.: 106—107,5 °C. 2. (—)-5-Endo-benzoiloxi-N-(3-dimetilamino-propil)-biciklo[ 2,2,1 jheptán- 2,3 -endo-dikarbonsavamid (+)-10-kámforszulfonsav-sója [(—)-VIb képletű izomer (+)-10-kámforszulfonsa vas-sója] 276,5 g (1,19 mól) (+)-10-kámforszulfonsav 1,1 liter etanolos forró oldatát az 1. pont szerinti racém bázis 441,1 g (1,19 mól)-jának 3,5 liter, 175 ml vizet tartalmazó etanolos forró oldatához adjuk. A kapott oldatot közel forrásig hevítjük, majd gyorsan 20 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyet 20 °C-on 3 órát állni hagyjuk, miközben kristályok válnak ki. A kristályokat leszűrjük és 600 ml hideg etanollal mossuk. így jutunk 325,3 g cím szerinti sóhoz, op.: 221—226 °C. A sót acetonitrilből átkristályosítva 282,6 g tisztított cím szerinti sót kapunk, op.: 230—233 °C. Az etanolos anyalúgot eltesszük a (+)-izomer kinyeréséhez. 3. (-)-5-Endo-benzoiloxi-N-(3-dimetilamino-propil)-biciklo[2,2,l]heptán-2,3-endo-dikarbonsavimid [(-)-VIb képletű izomer] Az előző, 2. pontban kapott kámforszulfonsavas-só 282,6 g-ját 3,5 liter etilacetát és 3 liter, 150 g nátriumkarbonátot tartalmazó víz állandó keverésben tartott keveréke közötti megosztásnak vetjük alá. A vizes fázist 600 ml etilacetáttal újból extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumot vízzel, háromszor telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az etilacetát lepárlása után színtelen kristályok alakjában visszamarad 173,3 g cím szerinti termék, op.: 131-5-132,5 °C, [a]“ =-78,53° (c = 4,26, etanol). M) módszer 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
