173807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-endo-(indol-3-karboniloxi)-N-(kis omega-amino-rövidszénláncú alkil)-biciklo[2,2,1]-heptán-heptán-2,3-endo-dikarbonsavimid-származékok előállítására
3 173807 4 ben, előnyösen 0—60 °C hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten, és kívánt esetben a kapott 1 általános képletű vegyületet vagy optikai izomeijét — ahol R1, R2, R3, R4, Rs, R6 és n jelentése a fenti — gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk, és ha a III általános képletű vegyület - ahol R4, R5 és n jelentése a fenti - racém alakban volt jelen, úgy az I általános képletű vegyület savaddíciós sóját kívánt esetben rezolváljuk, vagy ha a III általános képletű vegyület - ahol R4, Rs és n jelentése a fenti - racém alakban volt jelen, úgy kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, R4, R5, R® és n jelentése a fenti - rezolváljuk, majd kívánt esetben a tiszta optikai izomer gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját képezzük, vagy a2) valamely III általános képletű vegyületnek vagy optikai izomeijének — ahol R4, R5 és n jelentése a fenti - legalább 1 mólját legalább 1 mól V általános képletű indol-3-karbonsav-halogeniddel — ahol R1, R2, R3 és R6 jelentése a fenti és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom - vagy e vegyületnek megfelelő egyéb karbonsav-származékkal reagáltatjuk, valamely szerves oldószerben, előnyösen benzolban, toluolban, xilolban, piridinben, metilénkloridban, kloroformban vagy az említett oldószerek elegyében, előnyösen 0—60 °C hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten, és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet vagy optikai izomeijét - ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6 és n jelentése a fenti - gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk, és ha a III általános képletű vegyület — ahol R4, R5 és n jelentése a fenti - racém alakban volt jelen, úgy az I általános képletű vegyület savaddíciós sóját kívánt esetben rezolváljuk, vagy ha a III általános képletű vegyület — ahol R4, Rs és n jelentése a fenti - racém alakban volt jelen, úgy kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, R4, Rs, R6 és n jelentése a fenti — rezolváljuk, majd kívánt esetben a tiszta optikai izomer gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját képezzük. A találmány szerinti vegyületeknek antiaritmiás és/vagy antifibrillációs hatásuk van. A kardiális aritmia olyan jelenség, amely különösen idősebb embereknél kapcsolatos a koronáriás szívmegbetegedéssel vagy miokardiális infarktussal. A kardiális aritmia mechanizmusát úgy képzelik el, hogy a szívkamrában levő abnormális „fókusz” okozza, amely gyorsabb ideg-jeleket sugároz, mint amelyet a normális szívverés megkívánna. A szabálytalan aritmia fibrillációhoz vezethet, amely gyakran a beteg halálát okozza. A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk az abnormális, ektópiás szívverés csökkentésére, mind terápiásán, mind profilaktikusan. Az 5-(indol-3-karboniloxi)-N-aminoalkil-biciklo[2,2,l]heptán-2,3-dikarbonsav - különböző izomer alakban lehetnek jelen: A) endo-(indol-3-karboniloxi)-endo-szubszti tuál t-imi d, (I. képlet), B) exo-(indol-3-karboniloxi)-exo-szubsztituált-imid (X. képlet), C) endo-(indol-3-karboniloxi)-exo-szubsztituált-imid, D) exo-(indol-3-karboniloxi)-endo-szubsztituált-imid. Továbbá, mindegyik itt említett izomernek van még két optikai izomerje is. Az izomereket a biciklo-gyűrű 2-es, 3-as és 5-ös helyein levő kötések relatív pozíciója alapján különböztetjük meg. Ha ezek a C7-híddal azonos oldalon vannak, úgy az exo-exo-izomerről beszélünk. Ha ezek a kötések a C7 -híddal ellenkező oldalon, vagyis a 2-es, 3-as, 5-ös és 6-os szénatomok által képzett téren belül helyezkednek, el, úgy az endo-endo-izomerről beszélünk. Ha pedig az 5-ös helyzetű kötés a C7-híddal azonos oldalon és a 2-es és 3-as helyzetű kötések a C7-híddal ellenkező oldalon vannak, úgy az endo-exo-izomer van a kezünkben. Ennek illusztrálására szolgál egyrészt az I általános képlet, amely az endo-endo-izomert és a X képletű vegyület, amely az exo-exo-izomert mutatja be. A találmány tárgyát kizárólag az endo-endo-vegyületek és e vegyületek optikai izomeijeinek, valamint gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóinak az előállítása képezi. Ezeket az endo-endo-izomereket kizárólag a találmány szerinti eljárással lehet előállítani. Az I általános képletű vegyületek optikai izomeijeit oly módon izolálhatjuk, hogy diasztereomer sókat képezzük, például (+) vagy (—) borkősavval vagy D(+)-kámforsawal, és a diasztereomer sókat frakcionált kristályosításnak vetjük alá. Még előnyösebben úgy járunk el, hogy a III általános képletű 5-endo-hidroxi-N-(amino-rövidszénláncú alkil)-biciklo[2,2,l ]heptán-2,3-endo-dikarbonsavamidot - ahol R4, Rs és n jelentése a megadott — rezolváljuk oly módon, hogy diasztereoizomer sóit képezzük, például (+) vagy (-) borkősavval vagy D(+)-kámforsavval, a kapott diasztereomer sókat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, majd a tiszta optikai izomer III általános képletű vegyületet észterezve kapjuk az I általános képletű végterméket. „Rövidszénláncú alkil-csoport” kifejezésen mindig az 1-6 szénatomos alkil-csoportokat értjük. Az alkil-csoport lehet egyenes vagy elágazó, például n-propil-, izopropil-csoport. A -(CnH2n)-csoporttal azt kívánjuk illusztrálni, hogy ha n jelentése 2-4, úgy ennek a csoportnak minden lehetséges 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
