173804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására
7 173804 8 6. példa Klavulánsav-benzilészter-0-(benziloxi-karbonil-metil)-éter előállítása (A reakciót a H reakcióvázlat mutatja be) 1,8 g klavulánsav-benzilésztert 100 ml száraz diklórmetánban oldottunk, és az oldathoz —30 C-on 0,3 ml bórtrifluorid-éterátot adtunk. 20 ml metilénkloridban oldott 5 g 66%-os tisztaságú diazoecetsav-benzilésztert csepegtetünk az elegyhez 30 perc alatt, és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük -30 és -10 °C között. Az oldatot 2x50 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, és magnéziumszulfáton szárítottuk. Az oldószert szobahőmérsékleten lepároltuk, a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, és hexán-etilacetát eleggyel eluáltuk. Az így kapott, kissé szennyezett olajat ismételten kromatografáltuk. 0,’32 g cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen olaj formájában. Infravörös spektrum: (film) 1800, 1760, 1750, 1695 cm-1. MMR spektrum: (CDCI3): 7,29 (10H, aromás H), 5,58 (1H, dublett, J = 2,5 Hz, 5-CH), 5,13 (4H, -CH2Ph), 5,03 (1H, 3-CH), 4,79 (1H, triple«, J = 7 Hz, =CH-CH2), 4,16 (2H, dublett, J = 8 Hz, =CH-CH2-), 4,00 (2H, szingulett, =CH-CH2-0-CH2-), 3,40-2,95 6 (2H, kettős dublett, J = 18 Hz, 6-CH2). A diazoecetsav-benzilésztert klórhangyasav-benzilészter és diazometán reakciójával állítottuk elő. A 4 °C hőmérsékleten 3 napig végzett reakció 66%-os tisztaságú terméket szolgáltatott olaj formájában. 7. példa Klavulánsav-benzilészter-0-(ciano-metil)-éter előállítása (A reakciót a K reakcióvázlat szemlélteti) 5,18 g klavulánsav-benzilésztert 50 ml diklórmetánban oldottunk, és az oldatot 4A molekulaszitán szárítottuk, majd pedig szűrtük, -40 és - 30 °C közötti hőmérsékletre hűtöttük le, és 1 ml bórtrifluorid-éterátot adtunk hozzá. Az elegyhez ezután 1 óra alatt hozzácsepegtettük 9,3 g amino-acetonitril-hidrokloridból (a Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 10/4 kötetben leírt módon) előállított diazoacetonitril 250 ml diklórmetános oldatát. Az adagolás során az elegy hőmérsékletét -40 és -30 °C között tartottuk, majd hagytuk, hogy -10°C-ra melegedjen, és további 1 órán át tartottuk ezen a hőfokon. Az oldatot ezután 200 ml híg nátriumhidrogénkarbonát-oldat három részletével mostuk, kalciumkl őri don szárítottuk, és bepároltuk. A ragacsos, barna maradékot szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáltuk. Az elúcióhoz ciklohexán és etilacetát 3:1, később pedig 1 :1 arányú elegyét használtuk. Ilyen módon alig szennyezett terméket kaptunk. Hasonló körülmények között végrehajtott ismételt kromatografálással 1,56 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum: (film) 1805, 1750, 1698 cm 1. MMR spektrum: (CDC13): ő 3,02 (1H, dublett, J = 17 Hz), 3,45 (1H, kettős dublett, J = 17 Hz és 3 Hz), 4,01 (2H, szingulett), 4.14 (2H, dublett, J = 7 Hz), 4,70 (1H, triple«, J = 7 Hz), 5,06 (1H, szingulett), 5.14 (2H, szingulett, 5,66 (1H, szingulett), 3,28 (5H, szingulett). 8. példa Klavulánsav-benzilészter-0-(4-nitro-benzil)-éter előállítása (A reakciót az M reakcióvázlat szemlélteti) 4,33 g klavulánsav-benzilészter 50 ml diklórmetánnal készített oldatát 30 percig szárítottuk 4A molekulaszitán, majd szűrtük, és a szűrletet —30°C-ra hűtöttük le. 0,8 ml bórtrifluorid-éterátot adtunk hozzá, majd pedig 1 óra alatt, —30 °C-on, keverés közben hozzácsepegtettük 7,34 g 4-nitro-fenil-diazometán 150 ml diklórmetánnal készített oldatát. Hagytuk, hogy a reakcióelegy 1 óra alatt —10°C-ra melegedjen fel, majd 3x150 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. Kieselgel H adszorbenssel töltött oszlopon végzett ismételt kromatografálás után (kétszer ciklohexán és etilacetát 1 : 1 elegye, egy alkalommal pedig diklórmetán volt az eluálószer) 230 mg tiszta cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum: (film) 1800, 1750, 1700, 1520cm-1. MMR spektrum: (CDCI3) 2,98 (1H, dublett, J = 17 Hz), 3.44 (1H, kettős dublett), J = 17 Hz és 3 Hz), 4,09 (2H, dublett, J = 7 Hz), 3.45 (2H, szingulett), 4,8 (1H, triple«, J = 7 Hz), 5,05 (1H, szingulett), 5.14 (2H, szingulett), 5,63 (1H, dublett), 7,27 (5H, szingulett), 7,38 (2H, dublett, J = 9 Hz), 8,11 (2H, dublett, J = 9 Hz). 9. példa Klavulánsav-benzilészter-O-allil-éter előállítása (A reakciót az N reakció vázlat szemlélteti) (i) N-Nitrozo-N-allil-benzamid 24,1 g nitrogéndioxid 150 ml széntetraldoriddal készült oldatát hozzáadtuk 45 g vízmentes nátrium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
