173804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására
3 173804 4 gokat, színezőanyagokat, ízesítő anyagokat, tartósítószereket, stb. tartalmazhatnak, az antibiotikumok kiszerelésénél önmagában ismert módon. A találmány szerint a (II) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű klavulánsav-észtert, ahol A1 jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkil-csoport, 2—4 szénatomos alkenil-csoport vagy adott esetben szubsztituált benzil-csoport, éterezőszerrel, előnyösen egy N2-R általános képletű diazo-vegyülettei, ahol R jelentése a fenti, reagáltatva éterezünk. Az éterezési reakciót önmagában ismert módon, általában valamely Lewis-sav katalizátor jelenlétében végezzük. Lewis-sav katalizátorként előnyösen bórtrifluoridot, vagy ezzel egyenértékű vegyületet, így egy bórtrifluorid-éterátot, például BF3- (XC2H5)2-t alkalmazunk. A reakció általában oldószer jelenlétében megy végbe. Oldószerként olyant választunk, amely közömbös az alkalmazott reakciókörülmények között. Ilyen például a kloroform, diklórmetán, tetrahidrofurán, dioxán stb. Előnyösen a reakciót alacsony vagy nem túlságosan magas hőmérsékleten végezzük, például —80 °C és 30 °C között, célszerűen alacsony hőmérsékleten, így -30 °C és 10 °C között. Különösen előnyösnek találtuk, ha — 20 °C és 0°C között dolgozunk. A kapott terméket kívánt esetben másmilyen, azonban a (II) általános képletnek megfelelő karbonsavészterré alakítjuk, célszerűen úgy, hogy a (II) általános képletű karbonsavésztert önmagában ismert módon karbonsav-alkálifémsóvá alakítjuk, és a kapott sót, ugyancsak önmagában ismert módon észterezzük. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. (A diazovegyületek előállítására vonatkozólag lásd Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 10/4 kötet, 4. kiadás.) 1. példa Klavulánsav-metilészter-O-metil-éter előállítása (A reakciót az A reakcióvázlat szemlélteti) 1,5 g klavulánsav-benzilésztert 10 ml metanolban 30 percig hidrogéneztünk 0,4 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, környezeti hőmérsékleten és nyomáson. Az oldatot celiten keresztül szűrtük, a szűrlethez diazometán éteres oldatát adtuk 0 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagytuk 0°C-on. Az oldószert ezután lepároltuk, és a visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáltuk. Második eluált termékként 35 mg nyers klavulánsav-metilészter-O-metil-étert kaptunk. Ismételt kromatografálás 15 mg színtelen olaj formájában szolgáltatta a cím szerinti vegyületet. Infravörös spektrum: (kloroform). 1800, 1750, 1695 cm'1. MMR spektrum: (CDC13) 3.03 (1H, kettős dublett, J = 17 Hz, J’= 1 Hz, 6/3—CH), 3,53 (1H, kettős dublett, J = 17 Hz, J’= 2,5 Hz, 6a-CH), 3,31 (3H, szingulett, -OCH3), 3,79 (3H, szingulett, —C02CH3), 4.03 (2H, dublett, J = 7 Hz, -CH2OCH3), 4,88 (1H, széles triplett, J = 7 Hz, olefin —CH), 5,08 (1H, multiplett, 3—CH), 5,70 ő (1H, kettős dublett, J = 2,5 Hz, J’= 2,5 Hz, 5—CH). A klavulánsav-metilészter-O-metil-éterrel az alábbi /3-laktamáz-gátlási értékeket (Is0) kaptuk mikrogramm/ml-ben kifejezve: Escherichia coli JT4 0,9 Klebsiella aerogenes E70 0,25 Staphylococcus aureus Russel 0,5 Escherichia coli JT410 3,1 P. moig. Cr. 0,68 Pseudomonas aeruginosa 1,9 Citrobacter mantio 0,45 2. példa Klavulánsav-benzilészter-O-metil-éter előállítása (A reakciót a B reakcióvázlat mutatja be) 300 mg klavulánsav-benzilésztert 25 ml száraz metilén-dikloridban oldottunk, és az oldatot 0 °C-ra hűtött ük le. 5 csepp bórtrifluorid-éterátot adtunk hozzá 0 °C-on, majd pedig diazometáh éteres ddatát. A reakcióelegyet 0 °C-on kevertük egy órán át, majd 2 x 25 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. Kromatográfiás tisztítással 66 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum: (klorofornj) : 1800, 1745, 1695 cm'1. MMR spektrum: (CDC13): 3,10 (1H, dublett, J = 17 Hz, 6/3-CH), 3,35 (3H, szingulett, -OCH3), 3,60 (1H, kettős dublett, J = 17 Hz, J’= 2,5 Hz, 6a-CH), 4,12 (2H, dublett, J = 8Hz, -CH2OCH3), 4,94 (1H, triplett, J = 8 Hz, =CH-CH2), 5,24 (1H, széles szingulett, 3—CH), 5,32 (2H, szingulett, — C02CH2Pb), 5,82 (1H, dublett, J = 2,5 Hz, 5-CH), 7,51 (5H, szingulett, -C02CH2Ph). A vegyületre az alábbi /3-laktamáz-gátlási értékeket kaptuk: Iso jug/ml Escherichia coli JT4 0,1 Klebsiella aerogenes E70 0,05 Staphylococcus aureus Russel 0,05 Proteus mirabilis C889 <0,07 Pseudomonas aeruginosa 1,4 Pseudomonas dalgleisch <0,07 Citrobacter mantio 1,1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
