173794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sabil kolekardin-készítmény előállítására
3 173794 4 zálni képes a kelokardin-nátriumsót oly mértékben, hogy az megfelelő tárolási körülmények között stabil maradjon és por alakú készítményből bármikor injektálható oldatta legyen alakítható. A találmány szerinti eljárással előállítható készítmény erre a célra igen alkalmas: víz vagy vizes pufferddat egyszerű hozzáadásával közvetlenül injektálható oldattá alakítható. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait, valamint az eljárással előállított gyógyszerkészítmény tulajdonságait közelebbről az alábbi példa szemlélteti, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen erre a példára korlátozva. Példa 5 g nátrium-citrát-dihidrátot 200 ml vízben oldunk, ehhez az oldathoz 5 g kelokardin-hidrokloridot adunk és az elegyet keverjük, hogy a kelokardin-hidrokloridot diszpergáljuk a nátrium citrát oldatában. A kapott diszperziót azután 5 °C hőmérsékletre hűtjük sztöchiometrikus mennyiségű nátrium-hidroxid (223 ml 0,1 n nátrium-hidroxid- oldat) hozzáadásával semlegesítjük. Az így kapott borostyánszínű oldat pH-értéke 8,0 és 8,7 között van, ezt az oldatot azután víz hozzáadásával 500 ml össztérfogatra hígítjuk. A kapott oldatot 10 ml-es ampullákba osztjuk szét és közönséges liofilizáló készülékben, amely lehetővé teszi az egyes ampulláknak a készülékből való kivétel nélkül történő lezárását, liofilizáljuk. A fagyasztószárítási művelet befejeztével a készülékben fennálló vákuumot nitrogénnel helyettesítjük, de oly módon, hogy a nitrogén-nyomás a készülékben csak 0,5 atm legyen. Ezután az ampullákat lezárjuk, az így ampullázott száraz készítmény gyakorlatilag tetszőleges ideig tárolható és bármikor felhasználható injektálható oldat előállítására. A fenti példában leírt eljárásban az 5 g kelokardin-hidrokloridra számított nátrium-citrát mennyiségét lg és 10g között tetszőlegesen változtathatjuk, anélkül, hogy ezzel a kapott készítmény stabilitását számottevően befolyásolnánk. A fenti példa szerinti készítmény és az összehasonlításként alkalmazott egyéb készítmények stabilitását a szokásos gyorsított stabilitási teszt-módszerekkel vizsgáltuk, meghatározva az elsőrendű bomlási sebességi állandót, a kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze: Bomlási sebességi állandók: k ( 10S /óra egységekben) Vizsgált készítmény 60 °C-on 80 °C-on 100 °C-on átlaga 1. Na-kelokardin 44,6 167,3 595,1 2. Na-kelokardin + + Na-citrát (1:1 súlyarányban) 5,6 21,6 57,0 A fenti bomlási állandók mindegyikét 3 vagy 4 azonos módon elkészített és tárolt liofilizált termék-mintával határoztuk meg (a találmány szerinti készítményt a fenti példa szerint készítettük el). Valamennyi fent megadott bomlási állandó tehát legalább 3 mérés-csoport átlaga, az egyes mérés-csoportok legalább 18 egyedi meghatározáson alapultak, folyamatosan, legalább két hét folyamán végzett mérések alapján. A fenti táblázat adataiból a standard kinetikai módszerekkel számítottuk ki a 25 °C-ra extrapolait bomlási sebességi állandót. A tiszta Na-kelokardin elsőrendű bomlási sebességi állandója így 2,6 • 105/óra, a találmány szerinti, Na-citráttal kombinált készítménnyé 0,47 • 10°/óra. A szokásos módon történő konverzióval ezeket az állandókat átszámítottuk a 25 °C hőmérsékleten mutatott 10%-os bomlási időre is: az így kapott eredmény azt mutatja, hogy 25 °C hőmérsékleten a tiszta Na-kelokardin aktivitása 0,47 év alatt csökken a kezdeti érték 90%-ára, míg a találmány szerint előállított, 1 :1 súlyarányú Na-kelokardin + Na-citrát készítmény esetében a kezdeti aktivitás csak 2,5 év múlva csökken az eredeti érték 90%-ára. A fenti adatok világosan mutatják, a nátrium-citrát hozzáadása által elérhető meglepő stabilitás növekedést. Ez az eredmény azért is váratlan, mert más általánosan használt stabilizátorok, mint a nátrium-aszkorbát, nátrium-hidroszulfit, nátrium-formaldehid-szulfoxilát és hasonlók nem eredményeznek hasonló javulást, sőt számos esetben lerontják a kelokardin stabilitását. A fent ismertetett eredmények, valamint a standard kinetikai módszerekkel számított bomlási sebességek alapján kapott eredményeket megerősítették a fent ismertetett körülmények között 40 °C hőmérsékleten folytatott háromhónapos stabilitási vizsgálatok eredményei is. Bár - amint ezt fentebb említettük - a nátrium-citrát hozzáadandó mennyisége 20% és 200% között változhat (a kelokardin-hidroklorid súlyára számítva) megjegyzendő, hogy ezeket a mennyiségi arányokat kristályos nátrium-citrát-dihídrátra vonatkoztatjuk, minthogy ez a nátrium-citrát legkönnyebben kezelhető alakja. Alkalmazható természetesen a találmány szerinti eljárásban a nátrium-citrát más rendelkezésre álló alakja vagy hidrátja is, ebben az esetben a nátrium-citrát-dihidrátra számított mennyiségekkel ekvimolekuláris mennyiségeket alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás legegyszerűbb és általában előnyös kiviteli alakja esetében a kelokardin-nátriumsót és a nátrium-citrat-dihidrátot egyenlő súlyarányban alkalmazzuk, előnyösen alkalmazhatjuk a kelokardint a stabil, de vízben nem oldódó hidroklorid alakjában is. Alkalmazható azonban a kelokardin bármely más savaddíciós sója is, savaddíciós só alkalmazása esetén a kelokardint a szükséges mennyiségű nátrium-hidroxid hozzáadása útján semlegesítjük. Minthogy a kelokardin-hidroklorid és a kelokardin-mononátriumsó molekulasúlya 3%-nál kisebb mértékben különbözik egymástól, a komponensek mennyiségi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
