173788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-2-spiro[oxa-(vagy tia)-cikloalkil-pentán]-3-karbonsav-származékok előállítására
7 173788 8 Escherichia coli B által termelt I. típusú béta-laktamázt igen nagy mennyiségben termeli. Ellenállóképessége penicillinekkel szemben megnövelt, ami valószínűleg közvetlenül összefügg a béta-laktamáz termelésével. 5 Escherichia coli K 12—44 Ez a törzs az Escherichia coli K 12, vagyis a species egy tipikus referenciatörzsének mutánsa. Ez io a mutáns nem termel béta-laktamázt. Escherichia coli K 12—44 S Ez a törzs az Escherichia coli K 12-44 általunk 15 előállított pleiotrópiás mutánsa, amely nem termel béta-laktamázt. Hiperpermeabilitására, vagyis sejtfalának könnyű átjárhatóságára tekintettel rendkívül érzékeny penicillinekkel szemben. 20 Escherichia coli K 12—44 R Ez a törzs az Escherichia coli K 12-44 általunk előállított pleiotrópiás mutánsa. Nem termel ugyan béta-laktamázt, de ennek ellenére ellenállóképes 25 penicillinekkel szemben, feltételezhetően a sejtmembránok módosult átjárhatóságára tekintettel. C) Az összehasonlító kísérletek eredményei 30 Néhány XV általános képletü vegyületre a minimális gátlási koncentrációt (továbbiakban rövidítve: MIC) az alábbi módon határozzuk meg: A vizsgálandó vegyületeket növekvő koncentrációkban Petri-csészékben levő agar-agar táptalajokhoz adagoljuk. A táptalaj felületére többszörös dózist kijuttatni képes inokulátorral az oltóanyagból (amely milliliterenként közel 105 baktérium szuszpenziója) egyidejűleg 10-10 mikroliter nagyságú cseppeket juttatunk. 37 °C-on 24 órán át tartó inkubálás után a baktériumnövekedést megfigyeljük. Definíciószerűen a MIC a vizsgált vegyületnek az a minimális koncentrációja, amely a baktériumok sokszorozódását meggátolja. Az alábbi eredmények megadásánál azonban a referenciavegyületek esetében a MIC-t 1-ként adjuk meg, és így a vizsgált XV általános képletű kísérleti vegyületekre megadott értékek relatív értékek. Az eredmények ilyen módon való megadása véleményünk szerint ugyanis a leginkább korrekt és reprodukálható, tekintettel arra, hogy még ugyanazon baktériumtörzs esetében is különböző MIC-értékek figyelhetők meg, ha különböző időpontokban méijük a MIC-értéket. Ez a tény a törzs „szezonális” változásaival és a táptalajok ingadozó minőségével kapcsolatos. A kísérletekben az alábbi vegyületeket vizsgáljuk: A) vegyület: 6-(2”-fenil-acetamido)-2’,3’,5’,6’-tetrahidro-spiro[penám-2,4’-(4H-pirán]-3-karbonsav-káliumsó (XV általános képletű vegyület n = m = 2, X oxigénatomot, 35 40 45 50 55 60 65 R! hidrogénatomot és R2 2-fenil-acetilcsoportot jelent) B) vegyület: 6-(2”-amino-2”-fenil-acetamido)-2’,3’,5’,6’-tetrahidro-spiro[penám-2,4’(4H)-pirán]-3- -karbonsav (XV általános képletü vegyület, n = m = 2, X oxigénatomot, Rí hidrogénatomot és R2 2-amino-2-fenil-acetilcsoportot jelent) C) vegyület: 6-(5”-metil-3”-fenil-4”-izoxazolil-karboxamido)-2’,3’,5’,6’-tetrahidro-spiro[penám-2,4’-(4H)-pirán]-3-karbonsav-nátriumsó (XV általános képletű vegyület, n = m = 2, X oxigénatomot, Rí hidrogénatomot és R2 5-metil-3-fenil-4-izoxazolilkarbonil-csoportot jelent) D) vegyület: 6-amino-2’,3’,5’,6’-tetrahidro-spiro[penám-2,4’ -(4H)-pirán]-3-karbonsav (I általános képletű vegyület, n = m = 2, X oxigénatomot és Z hidrogénatomot jelent) E) vegyület: 6-(2”-fenil-acetamido)--2’,3’,5’,6’-tetrahidro--spiro[penám-2,4’-(4H)-tiopirán]--3-karbonsav-káliumsó (XV általános képletü vegyület, n = m = 2, X kénatomot, Rí hidrogénatomot és R2 2-fenil-acetilcsoportot jelent) F) vegyület: 6-(2”-amino-2”-fenil-acetamido)--2’,3’,5’,6’-tetrahidro--spiro[penám-2,4’-(4H)-tiopirán]-3-karbonsav (XV általános képletű vegyület, n = m = 2, X kénatomot, Rí hidrogénatomot és R2 2-amino-2-fenil-acetilcsoportot jelent) G) vegyület: 6-(2”,6”-dimetoxi-benzamido)--2’,3’,5’,6’-tetrahidro--spiro[penám-2,4’-(4H)-tiopirán]-3-karbonsav-nátriumsó (XV általános képletű vegyület, n = m = 2, X kénatomot, Rí hidrogénatomot és R2 2,6-dimetoxi-benzoilcsoportot jelent) H) vegyület: 6-(2”-fenil-acetamido)-2’,3’,5’,6’-tetrahidro-spiro[penám-2,4’-(4H) -tiopiránj-3-karbonsav-l ’-oxid-káliumsó 4
