173788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-2-spiro[oxa-(vagy tia)-cikloalkil-pentán]-3-karbonsav-származékok előállítására
3 173788 4 savval - ahol X, n és m jelentése a fenti — reagáltatjuk, egy kapott IV általános képletű a-izomer alfa-ftálimido-ditia-(vagy oxa-tia)aza-spiroalkán-ecetsav-terc-butilésztert — ahol X, n és m jelentése a fenti - egy benzil-halogeniddel reagáltatunk, egy így kapott V általános képletű megfelelő benzilésztert - ahol Bz benzilcsoportot jelent, míg X, m és n jelentése a fenti - hidrazinolízisnek vetünk alá, ezután egy így kapott VI általános képletű alfa-amino-ditia-(vagy oxa-tia)-aza-spiroalkán-ecetsav-terc-butilészter-hidrokloridot — ahol Bz, X, m és n jelentése a fenti - részleges savas hidrolízisnek vetünk alá, egy így kapott VII általános képletű alfa-amino-ditia-(vagy oxa-tia)-aza-spiroalkán-ecetsav-hidrokloridot — ahol Bz, X, m és n jelentése a fenti - tritil-kloriddal reagáltatunk, egy így kapott VIII általános képletű alfa-tritilamino-ditia-(vagy oxa-tia)-aza-spiroalkán-ecetsavat - ahol Bz, X, m és n jelentése a fenti - egy karbodiimiddel gyűrűzárásnak vetünk alá, egy így kapott IX általános képletű 6 -1 r i t i 1 a mino-2-spiro[oxa-( vagy tia)-cikl oalkán-penám]-3-karbonsav-benzilésztert - ahol Bz, X, m és n jelentése a fenti — p-toluol-szulfonsawal kezelünk és egy így kapott X általános 6-p-toluolszulfonátamino-2-spiro[oxa-(vagy tia)-cikloalkán-penámj-3-karbonsav-benzilésztert — ahol p-TS-p-toluolszulfonsavat jelent, míg Bz, X, m és n jelentése a fenti - hidrogenzolízisnek vetünk alá, továbbá kívánt esetben egy így kapott, Z helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyületet önmagában ismert módon Z helyén alkálifématomot vagy karboxilcsoport megvédésére alkalmas védőcsoportot hordozó I általános képletű vegyületté és/vagy a penicillinkémiában ismert egyéb sóvá vagy észterré alakítjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II képletű 2-formil-2-hálimido-ecetsav-terc-butilészter Sheehan és mmikatársai módszerével [J. A. C. S., 76, 158-160 (1954)] állíthai.'; elő. Az ugyancsak kiindulási anyagként használt és tudomásunk szerint szintén új III általános képletű vegyületek az alábbi módszerekkel állíthatók elő: Először valamely XI általános képletű 2-izociano-ecetsav-észtert valamely XII általános képletű oxa-(vagy tia)-cikloalkanonnal kondenzálunk nátrium-hidrid tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójának jelenlétében, majd egy így kapott XIII általános képletű alfa-formamido-oxa-(vagy tia) cikloalkán-Aa-ecet sav-észt ért foszfor-pentaszulfiddal (P4 Sj 0) gyüríízárásnak vetünk alá, egy így kapott XIV általános képletű ditia-(vagy oxa-tia)-aza-spiroalkán-karbonsavésztert pedig gyűrűhasítással egyidejűleg végbemenő hidrolízisnek vetünk alá, célszerűen vizes közegben sósavval végezve a hidrolízist, amikor is egy kívánt III általános képletű vegyületet kapunk. A XI-XIV képletekben R’ 1—3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzilcsoportot jelent, míg X, m és n jelentése az I általános képletnél megadott. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a III általános képletű vegyületek két enantiomer formája egymástól elválasztható és így közvetlenül a IV általános képletű vegyületek kívánt diasztereoizomerje állítható elő tiszta formában. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek jelentősége elsősorban abban rejlik, hogy belőlük egyszerű és jól ismert reakciók segítségével a penicillinekkel analóg új vegyületek egész sora állítható elő. Ezen űj vegyületek a penicillinektől szerkezetileg mindössze annyiban különböznek, hogy a 2-es helyzetben a gem-dimetil-helyettesítő helyett telített, oxigénvagy kéntartalmú monociklusos heterociklust hordoznak. Ezen új vegyületek a XV általános képlettel - ahol X, m és n jelenetése az I általános képletnél megadott, míg Rí és R2 a penicillinkémiában jól ismert helyettesítők lehetnek, mégpedig jelentésük 2-fenil-acetil-, 2,6-dimetoxi-benzoÜ-, 2-amino-2-fenil-aeetil-, 5-metil-3-fenil-4- -izoxazol-karbonil- vagy 2-karboxi-2-fenil-acetilcsoport lehet — jellemezhetők. A XV általános képletű vegyületeket közelebbről úgy állítjuk elő, hogy valamely találmány szerinti I általános képletű vegyületet egy R2-Hal általános képletű monokarbonsav-halogeniddel - ahol R2 jelentése a fenti, Hal pedig halogénatomot jelent - vagy egy ilyen karbonsav egy másik reakcióképes származékával acilezünk. Acilezőszerként e célra használhatunk például fenil-acetil-kloridot, 2,5-dimetoxi benzoil-kloridot, 5-metil-3- -fenil-4-izoxazol-karbonil-kloridot, 2-fenil-glicil-kloridot vagy 2-karboxi-2-fenil-acetil-kloridot. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek 6-helyzetű primer aminocsoportjának acilezésére alkalmas további acilezőszerként megemlíthetjük például a megfelelő savanhidrideket, beleértve a vegyes savanhidrideket és különösen az erős savakkal, például szénsav rövidszénláncú alifás észtereivel, alkil-szulfonsavakkal, aril-szulfonsavakkal és térbelileg kifejezetten gátolt savakkal, így például difenil-ecetsawal alkotott vegyes savanhidrideket is. Felhasználhatók továbbá acilezőszerként a megfelelő azidok, reakcióképes észterek és tioészterek (például a megfelelő p-nitro-fenolátok, 2,4-dinitro-fenolátok, tiofenolátok és tioacetátok), de további alternatív út az is, hogy valamely I általános képletű vegyülettel magát a szabad savat kondenzáljuk azt követően, hogy az utóbbit reakcióképessé tettük például klórmetilén-dimetil-ammónium-kloriddal reagáltatva [lásd az 1 008 170 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást, illetve a Novak és Weichet: Experientia, XXI, 6, 360 (1965) szakirodalmi helyet] vagy egy enzimmel kezelve, vagy pedig egy N,N’-karbonil-diimidazollal, N,N’-karbonil-ditriazollal [lásd a 967 108 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást] vagy egy karbodiimiddel, például N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel, N,N’-diizopropil-karbodiimiddel vagy N-ciklohexil-N’-(2-morfdino-etil)-karbodiimiddel [Sheenan és Hess: J. A. C. S„ 77, 1067 (1955)] vagy egy alkinil-aminnal [Buijle és Viehe: Angew. Chem. International Edition 3, 582 (1964)] vagy egy ketén-iminnel [Stevens és Munk: J. A. C. S., 80, 4065 (1958)] vagy egy izoxazóliumsóval [Woodward és munkatársai: J. A. C. S., 83, 1010 (1961)] reagáltatva. Savhalogenidek helyett használhatjuk továbbá a megfelelő azolidokat is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
