173787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(helyettesített)amino-spiro[oxa-(vagy tio)-cikloalkán-penám]-3-karbonsavszármazékok előállítására
5 173787 6 megfelelő I általános képletű szabad savvá debenzilezni. Másrészt viszont ha R2 jelentése 5-metil-3- -fenil-4-izoxazolil-karbonilcsoport, akkor előnyös a megfelelő szabad savból kiindulni. Mindazonáltal nem szabad azt sem figyelmen kívül hagyni, hogy a II általános képletű vegyületeket minden esetben észterként kapjuk, hiszen szintézisük során feltétlenül szükséges a savcsoport időleges védelme. Más szavakkal, az észtereknek az I általános képletű vegyületek előállításához bizonyos esetekben szükséges savvá való konvertálása nem egy járulékos lépés, hanem az általános szintézisben egyszerűen sorrendileg felcserélhető. Bizonyos esetekben az acilezést megelőzően, más esetekben pedig az acilezést követően hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületeket az alábbi, nyolc lépésből álló szintézis útján állítjuk elő. (Ezt a szintézist egyébként részletesen ismertetjük a II általános képletű vegyületek előállítására vonatkozó számú magyar szabadalmi leírásban. Először a III képletű 2-formil-2-ftálimido-ecetsav-terc-butilésztert valamely IV általános képletű alfa-amino-merkapto-oxa-(vagy tia)-cikloalkán-ecetsawal — ahol X, n és m jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy X jelentése szulfinilcsoporttól most és a továbbiakban is eltérő — reagáltatjuk, egy kapott V általános képletű a-izomer alfa-ftálimido-ditia-(vagy oxa-tia)-aza-spiroalkán-ecetsav-terc-butilésztert — ahol X, n és m jelentése a fenti — egy benzil-halogeniddel reagáltatunk, egy így kapott VI általános képletű megfelelő benzilésztert — ahol Bz benzilcsoportot jelent, míg X, m és n jelentése a fenti — hidrazinolízisnek vetünk alá, ezután egy így kapott VII általános képletű alfa-amino-ditia-(vagy oxa-tia)-aza-spiroalkán-ecetsav-terc-butilészter-hidrokloridot — ahol Bz, X, m és n jelentése a fenti — részleges savas hidrolízisnek vetünk alá, egy így kapott VIII általános képletű alfa-amino- ditia-(vagy oxa-tia)-aza-spiroalkán-ecetsav-hidrokloridot — ahol Bz, X, m és n jelentése a fenti - tritil-kloriddal reagáltatunk, egy így kapott IX általános képletű alfa-tritilamino-ditia-(vagy oxa-tia)-aza-spiroalkán-ecetsavat — ahol Bz, X, m és n jelentése a fenti - egy karbodiimiddel gyűrűzárásnak vetünk alá, egy így kapott X általános képletű 6-tritilamino-2-spiro[oxa-(vagy tia)cikloalkán-penám]-3-karbonsav-benzilésztert — ahol Bz, X, m és n-jelentése a fenti — p-toluol-szulfonsawal kezelünk és egy így kapott XI általános képletű 6-p-toluol-szulfonátoamino-2-spiro-[oxa-(vagy tia)-cikloalkán-penám]-3-karbonsav-benzilésztert - ahol p-TS p-toluolszulfonsavat jelent, míg Bz, X, m és n jelentése a fenti — kívánt esetben hidrogenolízisnek vetünk alá. Kívánt esetben továbbá egy így kapott II általános képletű vegyületet önmagában ismert módon a penicillinkémiában ismert sóvá vagy észterré alakítunk. A kiindulási anyagként használt III képletű 2-formil-2-ftálimido-ecetsav-terc-butilészter Sheehan és munkatársai módszerével [J. A. C. S., 76, 158-160 (1954)] állítható elő. Az ugyancsak kiindulási anyagként használt IV általános képletű vegyületek az alábbi módszerrel állíthatók elő: Először valamely XII általános képletű 2-izociano-ecetsav-észtert valamely XIII általános képletű oxa-(vagy tia)-cikloalkanonnal kondenzálunk nátrium-hidrid tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójának jelenlétében, majd egy így kapott XIV általános képletű alfa-formamido-oxa(vagy tia)-cikloalkán-A^-ecetsav-észtert foszfor-pentaszulfiddal (P4S10) gyűrűzárásnak vetünk alá, egy így kapott XV általános képletű ditia-(vagy oxa-tia)-aza-spiroalkán-karbonsavésztert pedig gyűrűhasítással egyidejűleg végbemenő hidrolízisnek vetünk alá, célszerűen vizes közegben sósavval végezve a hidrolízist, amikor is egy kívánt IV általános képletű vegyületet kapunk. A XII-XV képletekben R’ 1—3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzilcsoportot jelent, míg X, m és n jelentése a II általános képletnél megadott. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a IV általános képletű vegyületek két enantiomer formája egymástól elválasztható és így közvetlenül az V általános képletű vegyületek kívánt diasztereoizomeije állítható elő tiszta formában. „Gyógyászatilag elfogadható só” alatt fémekkel, például nátriummal, káliummal, kalciummal vagy alumíniummal alkotott sók, ammóniumsók és aminsók értendők. Az utóbbiak közül kiemeljük a trialkilaminsókat és különösen a trietil-aminnal, prokainnal, dibenzil-aminnal, N-benzil-béta-fenetil-aminnal, L-efenaminnal, N,N’-dibenzil-etilén-diaminnal, dehidroabietil-aminnal, N,N’-bisz-dehidroabietil-etiléndiaminnal és az N-(rövidszénláncú alkil)-piperidinekkel, például az N-etil-piperidinnel alkotott sókat, illetve általánosságban beszélve a Penicillin G [G-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav] és a Penicillin V [6-(2-fenoxi-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav) eddig ismertté vált sóit (lásd az Ullmann's Encyklopádie korábban említett kötetének 653. oldalán). Ezek a sók a megfelelő szabad savakból önmagában ismert módon állíthatók elő. Ha az I általános képletben R2 jelentése például 2-amino-2-fenil-acetilcsoport, akkor a megfelelő vegyületek előfordulhatnak gyógyászatilag elfogadható savakkal, például ecetsavval, citromsavval, borostyánkősavval, aszkorbinsawal, sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsawal alkotott savaddíciós sóik formájában is. Az X helyén szulfinilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek - ahol m. n, R, és R2 jelentése a korábban megadott — a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely, X helyén kénatomot hordozó I általános képletű vegyületet vagy egy sóját vagy észterét egy szerves per savval, például perecetsawal vagy perbenzoesawal, illetve előnyösen m-klór-perbenzoesawal oxidáljuk. Ha kiindulási anyagként valamely I általános képletű vegyület észterét, előnyösen benzilésztert használjuk, akkor a kapott észtert természetesen a megfelelő szabad savvá alakítjuk hidrogenolízis útján. Az I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik baktériumelleni szerekként, állati tápokhoz adalékanyagként, vala5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
