173786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,11-dihidro-5H-pirido [2,3-b] [1,5]benzodiazepin-6-onok előállítására
19 173786 20 hozzáadunk 0,44 g (0,055 mól) lítiumhidridet és 30 percig 50°-on keveijük. Ezután hozzácsepegtetjük 9,0 g (0,06 mól) 3-dietilamino-propilklorid 20 ml dimetilformamiddal készült oldatát, és 2 óra hosszat körülbelül 100°-on melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz tömény, vizes ammóniaoldatot adunk, és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatból kapott maradékot desztillálással tisztítjuk. A kapott cím szerinti vegyület forráspontja 0,13 torr nyomáson 197-198°. Kitermelés 71%. 28. példa I l-(3-Dietilaminopropil)-6,l 1-dihidro-6-metil-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on a) 20,0 g 6,ll-dihidro-6-metil-5H-pirido[2,3-b]-[1.5] benzodiazepin-5-ont 40°-on feloldunk 170 ml dietüketonban és 11 ml piridinben. Az oldathoz 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 100 ml 20%-os foszgén toluolos oldatát, és 2 óra hosszat 60°-on, 2óra hosszat 80°-on és lóra hosszat 110°-on melegítjük. Szobahőmérsékletre való hűtés után hozzáadunk 200 ml vizet, majd szűrjük, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószer elpárologtatásával az oldat térfogatát körülbelül 50 ml-re besűrítjük. Lehűlés után leszívatjuk, és hideg dietilketonnal mossuk. 15,5 g II -klórformil-6,ll-dihidro-6-metil-5H-pirido[2,3-b][1.5] benzodiazepin-5-ont kapunk. Olvadáspontja 184-186°. b) 8,8 g fenti klórformil-vegyületet 4 óra hosszat 12 g 3-dietilamino-propán-l-óllal 88 ml klórbenzolban forralunk. A lehűlt oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd híg vizes sósavval extraháljuk. A sósavas oldatot nátriumhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk és a bázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 :10 arányú etilacetát-ciklohexán-elegyből átkristályosítjuk. 8,2 g 6,11 -dihidro-6-metil-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on- 11 -karbonsav-(3-dietilaminopropil)-észtert kapunk. Olvadáspontja 92-93°. c) 3,0 g fenti bázisos észtert 1 óra hosszat olajfürdőn 220°-on melegítünk. A körülbelül 180°-on meginduló széndioxid fejlődés körülbelül 1 óra alatt befejeződik. Lehűlés után (kb. 100°) hozzáadunk 32 ml dioxánt, és az oldathoz 0,66 ml tömény vizes sósavat adunk. Több órás állás után az oldatból a ll-(3-dietilaminopropil)-6,ll-dihidro-6-metil-5H-pirido- [2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on hidrokloridja 82%-os kitermeléssel kikristályosodik. Olvadáspontja izopropanolból átkristályosítva 205-208°. Ezt a vegyületet hasonló kitermeléssel állíthatjuk elő, ha a dekarboxilezést dietilénglikolban, szulfolánban, o-diklórbenzolban vagy tetraetilénglikol-dimetiléterben végezzük. 1 l-(2-Dimetilaminoetil)-5,l l-dihidro-5-metil-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on 2,7 g 5,ll-dihidro-5-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on- 1 lkarbonsav-(2-dimetilaminoetil)-észtert (op. 65-70°, készül 11-klórformil-5,11 -dihidro-5-metil-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]- benzodiazepin-6-onnak (op. 166-168°) 2-dimetilaminoetanollal a 28. példa b) pontja szerint végzett észterezésével) a 28. példa c) pontjában leírt módon dekarboxilezünk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 108,5-111°. Kitermelés 58%. 29. példa 30. példa 1 l-(3-Dimetilaminopropil)-5,l l-dihidro-5- -metil-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on 3,2 g 5,ll-dihidro-5-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6 -on-11 -karbonsav-(3-dimetilaminopropil)-észtert (op. 92-94°) a 28. példa c) pontjában leírt módon dekarboxilezünk. Olvadáspontja 84-86°. Kitermelés 54%. Az I általános képletű új vegyületeket gyógyászati felhasználásra a szokásos gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, drazsékká, zselatinkapszulákká, oldatokká vagy aerosol permetekké magukban vagy egyéb I általános képletű vegyülettel együtt dolgozhatjuk fel. Felnőttek egyszeri adagja 5—5000 y, előnyösen 50—500 y, a napi adag 0,015—1,5 mg, előnyösen 0,150—1,5 mg. A következő példák néhány gyógyszerkészítmény előállítását szemléltetik: I. példa Tabletták 0,05 mg 1 l-(3-dietilaminopropil)-6,l 1- -dihidro-6-metil-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid tartalommal Egy tabletta tartalma: hatóanyag 0,05 mg kukoricakeményítő 75,00 mg tejcukor 49,95 mg polivinilpirrolidon 4,00 mg magnéziumsztearát 1,00 mg 130,00 mg Előállítás: A kukoricakeményítő és a tejcukor keverékét a hatóanyagot és a polivinilpirrolidont tartalmazó vizes oldattal egyenletesen megnedvesítjük. Az anyagot 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk, 45°-on szárítjuk, és ismét átpréseljük az előző 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
