173781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(3-) szubsztituált amino(-2-hidroxi-propoxi)-5,6,7,8-tetrahidro,1,6,7-naftalintriolok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 173781 népköztarsasag LEÍRÁS jfiÊÊÊk-Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1977. II. 07. (SU—938) C 07 C 93/06 Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1976. II. 09. (656 769) ORSZÁGOS Közzététel napja: 1979.1. 27. TALALMAN VI HIVATAL Megjelent: 1979. XII. 31. ...........!... Feltalálók: Szabadalmas: Hauck Frederic P. vegyész , Bridgewater, Condon Michael E. vegyész, Lawrenceville, E. R. Squibb and Sons, Inch ., Fox Rita T. vegyész, Princeton, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Princeton, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 4-[3-(szubsztituált amino)-2-hidroxi-propoxi]-5.6.7.8-tetrahidro-l.6.7-naftalintriolok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új tetrahidronaftalin-származékok előállítására. Ezek a vegyületek a szívkoszorúér-betegségek kezelésére használhatók. Az I általános képletben R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. 5 Az I általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik antifibrillációs szerekként hasznosak, és emlősökben a szívizom (3-adrenerg-receptorai gátlásával a szív aritmiás működésének 10 megszüntetésére használhatók. Erre a célra az I általános képletű vegyületet vagy farmakológiailag elfogadható sóját a szükséges vivőanyaggal, kötőanyaggal, csúsztatóanyaggal, pufferrel és más hasonlókkal együtt szokásos adagegység alakban tab- 15 lettákká, kapszulákká, elixírré, injekciós folyadékká stb. dolgozhatjuk fel. A napi adagmennyiség testsúly-kilogrammonként 5—100 mg, előnyösen 5—10 mg lehet, és egyetlen adagként vagy kisebbb részekre osztott adagokként adhatók be. 20 Az I általános képletű vegyületeket 1,4-diacetoxi-5,8-dihidronaftalinból, azaz a II képletű vegyületből kiindulva állítjuk elő. Az l,4-diacetoxi-5,8-dihidronaftalin ismert vegyület [Chem. Bér., 62, 25 2345 (1929)]. Az I általános képletű vegyületek közé olyan vegyületek tartoznak, amelyek képletében a hidroxil-csoportok cisz- és transz-konfigurációban lehetnek. A végtermék konfigurációját at 1,4-diacet- 30 2 oxi-5,8-dihidronaftalin kezdeti reakciója, amelyben a III képletű l,4,6,7-tetrahidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalin keletkezik, határozza meg. A transz- l,4,6,7-tetrahidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalint a II képletű diacetátból állíthatjuk elő úgy, hogy a diacetátot ecetsavban oldjuk, majd az oldathoz 2-4 egyenérték ezüstnitrátot és 1-2 egyenérték jódot adunk hozzá. Ezután a reakciókeveréket nitrogén atmoszférában 1-24 óra hoszszat 80-120 °C-on melegítjük, mire olyan III képletű vegyület keletkezik, amelyben a 6- és 7-helyzetű hidroxilcsoportok transz-konfigurációban vannak. A cisz-1,4,6,7-tetrahidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalint a II képletű diacetátból úgy állíthatjuk elő, hogy a diacetátot ecetsav és víz elegyében (92—98%-os, előnyösen 96%-os ecetsav) oldjuk, majd az oldathoz ezüstacetátot és jódot adunk, és nitrogén atmoszférában 1-24 óra hosszat 80-120 °C-on melegítjük. A III képletű l,4,6,7-tetrahidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalin fenolos hidroxilcsoportjának alkilezése előtt a nem-aromás gyűrűhöz kapcsolódó szomszédos hidroxilcsoportot védeni keÜ. Ezt a műveletet a 3 856 818 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon hajtjuk végre. A keletkezett tetrahidronaftalin szerkezetét a IV képlet szemlélteti.
