173779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolin származékok előállítására
3 173779 4 N,N-dimetilacetanűd 3 :2 arányú elegyében visszafolyatás közben való forralással hajtjuk végre, ami azt mutatja, hogy lényegében semmi speciális reagensre nincs szükség. A reakció lényege, hogy a II általános képletű vegyületből szulfénsav-származék keletkezik, ezt követi egy deszulfurálás. Ezért az előbbi reakcióban a dezacetoxicefalosporánsavak előállítására szolgáló eljárások körülményei alkalmazhatók, és az utóbbi reakciót deszulfurálószer hozzáadásával gyorsítjuk. Ez a deszulfurálószer három vegyértékű foszforvegyület, például triarilfoszfín, trialkilfoszfin, trialkoxifoszfin vagy kénvegyület, például szulfénsav, szulfinsav, szidfit, vagy halogénvegyület, például molekuláris halogén, N-halogénamid vagy sav, például szerves vagy szervetlen sav, savanhidrid vagy más olyan vegyület lehet, amelynek a kénatomhoz elegendő affinitása van. A reakció folyamán víz képződik, és ezt a vizet előnyösen molekulaszitának a reakciókeverékhez való hozzáadásával vagy a reakciókeveréknek azeotrop desztillálással való szárításával távolítjuk el. Ez a szárítás azonban a reakció szempontjából nélkülözhető. A reakciót előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Ilyen oldószerek a szénhidrogének, például benzol, toluol, hexán, a halogénezett szénhidrogének, például metilénklorid, diklóretán, triklóretán, klórbenzol, az éterek, például karbitol, dioxán, tetrahidrofurán, az amidok, például dimetilformamid, dimetilacetamid, hexametüfoszfortriamid, az észterek, például etilacetát, amilacetát, az alkoholok, például etanol, butanol, terc-butanol és más iners oldószerek. A reakció hőmérséklete előnyösen 70 és 130 °C között lehet. 70 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten a reakció lassan megy végbe, és 130 °C fölötti hőmérsékleten sok bomlástermék keletkezik. A reakció magasabb hőmérsékleten néhány perc alatt és alacsony hőmérsékleten néhány óra alatt válik teljessé. Egy előnyös végrehajtási mód szerint 1 rész kündulási anyagot 7-15 térfogat/súlyrész szénhidrogén oldószer, például benzol vagy toluol és 7—15 térfogat/súlyrész halogénezett szénhidrogén oldószer, például diklóretán vagy triklóretán elegyében feloldunk, és a deszulfurálószer, különösen trimetilfoszfit vagy trifenilfoszfin 0,5-2 mól-egyenértékű, előnyösen 1,0—1,5 mól-egyenértékű menynyiségével és 1—5 súlyrész, előnyösen 1,5-2 súlyrész molekulaszitával összekeveijük. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 10 perctől 15 óráig terjedő időtartamig, többnyire 2-5 óra hosszat melegítjük, és kívánt esetben a keletkezett vizes azeotrop desztillálással folyamatosan vagy szakaszosan eltávolítjuk. Az így előállított termékeket szokásos módszerekkel dolgozhatjuk fel, különíthetjük el és tisztíthatjuk, például a használt molekulaszitát elválasztva, vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, frakcionáltan kristályosítjuk, és adott esetben kovasavgélen kromatografáljuk. Az így előállított I általános képletű vegyületek baktériumellenes-szerek előállításához közbülső termékként használhatók. Ha az I általános képletű vegyületet bázissal reagáltatjuk, akkor a megfelelő III általános képletű vegyületet kapjuk - ebben a képletben B, R és X a fent megadott jelentésűek -. Ezt a reakciót szintén iners oldószerben szerves bázis, például alkilamin, arilalkilamin vagy szervetlen bázis, például alkálifémhidroxid vagy -karbonát jelenlétében, 0 és 70 °C közötti hőmérsékleten, 1 perctől 5 óráig terjedő időtartam alatt hajthatjuk végre. Fontos, hogy a III általános képletű vegyületben az R szubsztituens fenilcsoport legyen, mert ez néha elősegíti a III általános képletű vegyület további átalakításait. A III általános képletű vegyületet propargilalkohollal reagáltatjuk, hidratáljuk, az 1-helyzetben kötött oldalláncnál ózonnal hasítjuk, redukáljuk, halogénnel szubsztituáljuk, majd trifenilfoszfrnnal reagáltatva Wittig-vegyületet állítunk elő, és ezt ciklizálva, például az 1-oxadetiacefalosporinokhoz tartozó valamely ismert baktériumellenes szert kapjuk. Ezzel a módszerrel a kívánt 1-oxadetiacefalosporinok jó kitermeléssel állíthatók elő, és a 135 800/1976. számú nyilvánosságrahozott japán szabadalmi bejelentésben leírt módszenei összehasonlítva, ezt az eljárást kevesebb mellékreakció kíséri. Az I általános képletű vegyületet ozmiumtetroxiddal lehet reagáltatni, hogy az oxometilént diollá alakítsuk, majd a terméket bórtrifluoriddal ciklizáljuk, és dehidratálás után az 1-oxadetiacefalosporinokat az ismert módszereknél könnyebben nyerhetjük ki. Amint az előzőekben említettük, a találmány hasznos közbülső vegyületek előállítására alkalmazható hatékony eljárást szolgáltat. A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik. A példákban szereplő vegyületek közös gyűrűrendszerét az (a) képlet szemlélteti, és elnevezése a következő: [1/3H,5/3H- vagy (lR,5S)]-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én. Az 1-helyzetű szénatom körüli sztereoizoméria azonos a 6-epipenicillin 6-helyzetén levővel, és az 5-helyzetü szénatom körüli sztereoizomeria ellentétes a penicillinek és cefalosporinok 5- vagy 6-helyzetében levővel. Az infravörös spektrum adataiban a kísérleti hiba ±10cm”'-en belül van, és a magmágneses rezonancia spektrum adataiban a kísérleti hiba ± 0,2 ppm. Az olvadáspont adatok korrekció nélküliek. Az I és II általános képletekben a —COB csoport sztereoizomériája rendszerint R-konfigurációjú, de nem korlátozódik erre. A példákban a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa I általános képletű oxazolinoazetidin-vegyületek előállítása II általános képletű penicSlin-l-oxidokból Az I. táblázatban a találmány szerinti egyidejű gyűrűnyitási és gyűrűzárási reakció egyes körülményeit soroljuk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
