173761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-aminometil-fenil-hidrogén- szulfátok előállítására
3 173761 4-fenolt klór-szulfonsav és piridin ekvimoláris elegy ével (A reagens az A. reakció vázlatban) vagy piridin kéntrioxid komplexszel (B reagens az A.reakcióvázlatban)reagáltatjuk. A kiindulási anyag a II képletű 2-aminometil-fenolon kívül ennek sója, előnyösen nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható sója is lehet. Az A. reakcióvázlatban X3, X4, Xs és X jelentése a fenti. Ha az A reagens, azaz a klór-szulfonsav piridin jelenlétében kerül felhasználásra, általában reagensként klór-szulfonsav és piridin ekvimoláris mennyiségét használjuk. Magát a klór-szulfonsav és piridin elegyét a II képletű kiindulási 2-aminometil-fenolhoz vagy sójához viszonyítva 2—10-szeres feleslegben alkalmazzuk. Az A. reakcióvázlatban szereplő használt A reagens alkalmazásával végrehajtott reakciót általában alkalmas iners oldószerben például metilénkloridban, dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban végezzük. Bármilyen iners oldószert használhatunk. Nincs azonban szükség oldószene, ha az ekvivalensnél nagyobb mennyiségű piridint alkalmazunk a használt klór-szulfonsav mennyiségéhez viszonyítva. Az A reagenssel végrehajtott reakciót 0—50 °C, előnyösen 10 °C-szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten is végezhetjük. A reakciót fél órától — 6 óráig tartó idő alatt végezhetjük el, a reakcióidő előnyösen 2 óra körül van. Az I általános képletű végterméket ismert módszerrel izoláljuk, például vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük és a vizes szuszpenziót leszűrjük. Hasonlóképpen, ha reagensként az A. reakcióvázlatban szereplő B reagens, a piridin-kéntrioxid, akkor a piridin-kéntrioxid komplex mennyisége két-háromszorosa a II képletű 2-aminometflfenol vagy sója ekvimoláris mennyiségének. A piridinkéntrioxid komplexet piridin felesleggel, mint oldószerrel is alkalmazhatjuk vagy a reakciót lefolytathatjuk piridin-kéntrioxid és iners oldószer például metilénklorid, tetrahidrofurán vagy dimetilformamid felhasználásával. A piridin-kéntrioxid komplexet mint reagenst alkalmazó reakciót 0-50 °C-on, előnyösen 10 °C-tól - szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten végezhetjük. A reakció általában fél órától 6 óráig tart, a reakcióidő előnyösen 2 óra. A termékek izolálása az A reagens alkalmazásánál leírt módon történik. A vegyületek farmakológiai vizsgálatait a következő módon végeztük: A következő vegyületeket vizsgáltuk kutyán 5 mg/kg adaggal intravénásán adagolva: Vegyület Értdcelési skála 2-aminometil-6-klór-4-( 1,1- -dimetil-etil)-fenil--hidrogén-szulfát 2 2-aminometil4,6-diklór-3,5--dimetoxi-fenil-hidrogén-szulfát 5 + 2-aminometil-4-(l ,1-dimetiletiI)-6-jód-fenil-hidrogén-szulfát 5 + A következő vegyületeket 3, 9, 27 és 81 mg/kg dózisban adagoljuk patkányoknak orálisan: Vegyület Értékelési skála 2-aminometil4,6-diklór-3,5-dimetoxifenil-hidrogén-szulfát i 2-aminometil4-(l ,1 -dimetiletil>6-jód-fenil--hidrogén-szulfát 3 2-aminometi]-6-klór4-(l ,1 - -dimetiletil)-fenil--hidrogén-szulfát 1 Az értékelési rendszer és a teszt eredmények kutyán kutya-kísérlet 5 mg/kg i.v. sztat.dózis Értékelési skála Kiválasztott p ekv. Na+/perc 0 0-99 ± 5 mg/kg felett hat 1 100-399 2 400-599 3 600-799 4 800-899 5 >900 Az intravénás kutya-kísérletben egész éjjel éheztetett nőstény állatokat fenobarbitállal érzéstelenítünk, kreatinnal kezelünk, katéterezzük és 3 ml/min sebességgel foszfát pufferrel infúziózzuk. A gyógyszert 5 mg/kg adagoljuk i.v. 5 percen keresztül és 15 percenként vizeletet veszünk 2 órán keresztül. A feljegyzett adatok a két legmagasabb egymást követő 15 percenként kapott érték átlaga. A szaluretikus reakciót 0-5 értékkel jelöltük. Értékelési rendszer és teszt-eredmények patkányon P.O. patkány kísérlet 0-5 óra Na p equivalens adott mg/kg dózisnál Értékelési skála 81 0 <0,3 ± 0,9 1 1,5 S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
