173756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-feni-4-hidroxi-piperidino-metil-)1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-on és indanon-származékok előállítására
17 173756 18 oxi-piperidinnel való reagáltatás útján - 120 ml acetonban oldunk, az oldathoz 0 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk 1,28 g króm-trioxid 1-1 ml kénsav és 3,6 ml víz elegyével készített oldatát, az elegyet még 15 percig keverjük, majd bekeverjük jéghideg nátrium-karbonát-oldatba. A szokásos módon történő feldolgozás után 2-(4-fenil-4 - hí dr o xi-piperidino-me til)-6,7-dimetoxi-1 -tetralont kapunk, amelynek hidrokloridja 175-177 °C-on olvad. Hozam: 53%. 15. példa 3,98 g 2-(4-fenil4-hidroxi-piperidino-metil)-6,7- -dimetoxi-l-tetralol, 3,1 ml cildohexanon, 4,9 g alumínium-izopropilát és 70 ml abszolút toluol elegyét nitrogén-légkörben, keverés közben 30 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk, a terméket nátrium-kloriddal kisózzuk és a szokásos módon feldolgozzuk. így 2-(4-fenil4-hidroxi-piperidino-metil)-6,7-dimetoxi-l-tetralont kapunk, amelynek hidrokloridja 175-177 °C-on olvad. Hozam: 41%. A következő példák a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagokat illetőleg e vegyületek fiziológiai szempontból ártalmatlan sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási módját szemléltetik: A; Tabletták előállítása 1 kg 2-(4-fenil-4-hidroxi-piperidino-metil)-6,7-dimetoxi-l-tetralon-hidroklorid, 40 kg tejcukor, 10 kg kukoricakeményítő, 2 kg talkum és 1 kg magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon tablettákká sajtoljuk, olyan adagolással, hogy a készítmény tablettánként 10 mg hatóanyagot tartalmazzon. B) Drazsék előállítása Az A) alatt leírt módon tablettákat sajtolunk, majd ezeket cukorból, kukoricakeményítőből, tálkumból és tragantból álló bevonattal vonjuk be. C) Kapszulák előállítása 5 kg 2-(4-fenil4-hidroxi-piperidino-metil)-6,7-dimetoxi-1 -tetralon-hidrokloridot a szokásos módon kemény zselatinkapszulákba töltünk, olyan adagolással, hogy a készítmény kapszulánként 2,5 mg hatóanyagot tartalmazzon. A fent leírttal egyező módon állítunk elő olyan tablettákat, drazsékat, illetőleg kapszulákat is, amelyek a fent megadott hatóanyag helyett egyvagy többféle más (I) általános képletű vegyületet vagy ennek fiziológiai szempontból ártalmatlan sóját tartalmazza. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű új 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-on- (a továbbiakban: tetralon), illetőleg in dánon-származékok — e képletben R1 hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot, 3—6 szénatomos cikloalkoxi-csoportot, fluor-, klórvágy brómatomot, 1-5 szénatomos alkanoiloxi-csoportot vagy 1—4 szénatomos alkanoilamino-csoportot, R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, R1 ésR2 adott esetben együtt egy metiléndioxi-csoportot, R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, Ar helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil- és/vagy alkoxicsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal és/vagy trifluormetil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportot képvisel, n = 1 vagy 2 — valamint fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű fenil-piperidin-származékot - e képletben Ar jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - vagy egy ilyen vegyület valamely savaddíciós sóját valamely (III) általános képletű ketonnal - e képletben R4 hidrogénatomot és egy R3 szubsztituenst vagy =CH2 csoportot vagy egy R3 szubsztituenst és egy -CH2X csoportot vagy egy R3 szubsztituenst és egy -CH2NR5R6 csoportot, X klór- vagy brómatomot vagy hidroxilcsoportot, R5 és R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel. R1, R2, R3 és n jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — vagy ennek valamely funkcionális származékával, előnyösen savaddíciós sójával vagy kvaterner ammóniumsójával reagáltatunk, mimellett ha a (III) általános képletű vegyület R4 helyén hidrogénatomot és egy R3 szubsztituenst tartalmaz, akkor a reakciót formaldehid vagy valamely formaldehidet szolgáltató szer jelenlétében folytatjuk le, vagy b) valamely (IV) általános képletű karbonsavat- e képletben R1, R2, R3, Ar és n jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — vagy ennek funkcionális savszármazékát, előnyösen a savhalogenidet valamely ciklizálószerrel kezeljük, vagy c) valamely (V) általános képletű vegyületet- e képletben XI szabad vagy ketállá vagy tioketállá alakított karbonilcsoportot és X2 klór-, bróm- vagy jódatomot, vagy ha X1 helyén funkcionálisan módosított karbonilcsoport áll, akkor hidroxilcsoportot is jelenthet, R1, R2, R3, Ar és n jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel -valamely szolvolizálószerrel kezelünk, vagy d) valamely (VI) általános képletű aminoketont- e képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
