173756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-feni-4-hidroxi-piperidino-metil-)1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-on és indanon-származékok előállítására
9 173756 10 (például Girard-T-származék) alakjában is. A ketálokat célszerűen sav behatása útján hasítjuk. Erre a célra savként például sósav, kénsav, perklórsav, foszforsav, p-toluolszulfonsav, hangyasav, oxálsav vagy valamely Lewis-sav, például bór-trifluorid-éterát alkalmazható. Általában még valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószert is alkalmazhatunk, erre a célra például valamely alkohol, mint metanol vagy etanol, valamely éter, mint dioxán, valamely keton, mint aceton, vagy valamely karbonsav, mint ecetsav, vagy pedig az említett oldószerek vízzel képezett elegyei alkalmazhatók. Az ecetsav egyidejűleg hasító reagensül és oldószerül is szolgálhat. A tioketálokat célszerűen nehézfém-vegyületekkel, például higany(II)-kloriddal, higany(II)-oxiddal, kadmium-karbonáttal és/vagy ezüst-nitráttal való kezelés útján hasíthatjuk, célszerűen vizes alkoholos közegben. Hasíthatok azonban a tioketálok oxidativ úton is, például N-bróm-szukcinimiddel, brómmal, vagy tallium(III)-vegyületekkel, mint tallium-trisz-trifluoracetáttal. Az egyéb ketonszármazékok célszerűen a ketálokhoz hasonlóan, savas közegben hasíthatok. A reakció hőmérséklet a szolvolízis esetében célszerűen körülbelül 0°C és 100 °C között, különösen 20 °C és 80 °C között lehet. Az X2 helyén klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazó (V) általános képletfl vegyületeket célszerűen in situ állítjuk elő a megfelelő 3,4-dehidropiperidin-szánnazékokból, hidrogén-halogenid addicionálása útján. A tercier kötésű halogénatomok könnyen lehasíthatók savak vagy bázisok segítségével, vagy pedig már vízzel való melegítés útján is. Ilyen esetekben is körülbelül 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Előállíthatok továbbá az (I) általános képletü vegyületek, valamely (VI) általános képletű aminoketon formaldehiddel való kezelése útján, előnyösen gyengén savas közegben (körülbelül 2 és 3 közötti pH-értéken), körülbelül 20 °C és 100 °C közötti, különösen 30 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten. Ennél a reakciónál a formaldehidet ugyanolyan módon alkalmazhatjuk, amint ezt fentebb a Mannich-reakció esetében leírtuk, különösen azonban körülbelül 20—40%-os vizes formaldehidoldat alakjában. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá valamely (VII) általános képletű enamino•keton redukálása útján is, ezt a redukciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük, valamely nemesfém- vagy nikkel-katalizátor jelenlétében. Nemesfémként elsősorban platina vagy palládium jöhet tekintetbe, hordozóra, például aktívszénre, kalcium-karbonátra vagy stroncium-karbonátra felvitt alakban, vagy pedig oxid vagy finom eloszlású fém alakjában. A nikkelt előnyösen Raney-nikkel alakjában alkalmazzuk. A ketocsöpört egyidejű redukálódásának elkerülése érdekében célszerűen viszonylag enyhe körülmények között, például körülbelül 1-10 atm nyomáson és viszonylag alacsony, körülbelül 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A hidrogénezést valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében folytatjuk le, ilyen oldószerként valamely alkohol, mint metanol, etanol vagy izopropanol, valamely karbonsav, mint ecetsav, valamely észter, mint etil-acetát vagy valamely éter, mint tetrahidrofurán vagy dioxán alkalmazható. Alkalmazhatunk oldó- 5 szerelegyeket, például vizet tartalmazó elegyeket is. Előnyös lehet, ha a reakcióelegyhez valamely savat, például sósavat adunk. Az (I) általános képletű ketonok előállíthatok továbbá a megfelelő tetralol- vagy indanol-szárma- 10 zékok oxidálása útján is. Erre a célra oxidálószerként általában olyan oldószerek alkalmazhatók, amelyek alkoholok ketonokká történő oxidálására alkalmasak, például krómsav (például vizes acetonban, kénsav jelenlétében, körülbelül 0—80 °C 15 hőmérsékleten), mangán(IV)-oxid (például benzolban, acetonban vagy kloroformban), dinitrogén-tetroxid (például kloroformban) vagy kálium-permanganát (például acetonban, szobahőmérsékleten). A (VIII) általános képletű alkoholok oxidálhatok 2o Oppenauer módszerével is. Ebben az esetben valamely keton, mint aceton, butanon vagy ciklohexanon feleslegével, valamely alumínium-alkoholát, mint alumínium-izopropilát jelenlétében, valamely, a reakció szempontjából közömbös 25 oldószerben, mint benzolban, toluolban vagy dioxánban, körülbelül 60 °C és 110°C közötti hőmérsékleten oxidálunk. Az (I) általános képletű vegyületekben jelenlevő hidroxilcsoportok alkoxicsoportokká vagy cikloal- 30 koxicsoportokká alkilezhetők, például a megfelelő alkil- vagy cfidoalkil-halogenidek, mint metil-klorid, metil-bromid vagy metil-jodid, ciklopentil- vagy dklohexil-klorid, -bromid vagy -jodid, alkil- vagy cikloalkil-szulfátok, mint dimetil-szulfát, alkil- vagy 35 cikloalkil-p-toluolszulfonátok, mint metil-p-toluolszulfonát segítségével. Az ilyen alkilezőszerek alkalmazása esetén célszerűen valamely bázis, mint kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával, valamely, a reakció szempontjából 40 közömbös szerves oldószerben, mint metanolban vagy acetonban folytatjuk le az alkilezést. Alkilezhetünk továbbá diazo-alkánokkal, például diazo-metánnal, előnyösen éter vagy dioxán jelenlétében. Az alkilezési reakcióhőmérséklet általában 45 0 °C és 100 °C között lehet. A hidroxilcsoportok acilezés útján a megfelelő alkanoiloxi-csoportokká alakíthatók, ezt az acilezési reakciót például valamely 1-6 szénatomos alkansav-halogenid, mint acetil-klorid vagy valamely 50 megfelelő savanhidrid, mint ecetsavanhidrid alkalmazásával, általában valamely bázis, mint nátriumvagy kálium-karbonát vagy valamely tercier amin, mint piridin vagy trietil-amin hozzáadásával, előnyösen valamely, a reakció szempontjából 55 közömbös oldószer, mint benzol jelenlétében folytatjuk le. Az acilezési reakcióhőmérséklet általában 0 °C és 100 °C között lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható új (l) általános képletű vegyületek valamely savval való 60 reagáltatás útján savaddíciós sóvá alakíthatók. Erre a célra fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sókat szolgáltató szervetlen vagy szerves savak, például alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy több-bázisú karbon- 65 savak vagy szulfonsavak jönnek tekintetbe. Az 5
