173739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotiazin-származékok előállítására
1 7 173739 18 0,82 g (0,003 mól) 3-etoxikarbonil4-hidroxi-2H-tieno[2,3-e]-l ,2-tiazin-l ,1-dioxidot és 0,4 g (0,004 mól) 2-amino-tiazolt 100 ml vízmentes xilolban szuszpendálunk és forrásig melegítünk. 7 óra alatt a képződő etanollal azeotrop elegy formájában 50 ml oldószert lassan ledesztillálunk, majd 2 óra után a 4-hidroxi-N-2-tiazolil-2H-tieno[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid kikristályosodása lassan megindul. A terméket lehűlés után szűrjük, petroléterrel mossuk és xilolból vagy dioxánból átkristályosítjuk. Op.: 289-290 °C (bomlás). A termék a továbbalakításhoz megfelelő tisztaságú. Kitermelés: 72%. 0,329 g (1 millimól) fenti terméket 2 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk és 0 °C-on keverés közben 0,026 g (1,1 millimól) nátriumhidrid és 1 ml vízmentes dimetilformamid szuszpenzióját adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A nátriumsó oldatához 0,1 ml (0,226g, 1,6 millimól) metiljodidot adunk és 1 órán át utánreagálni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 200 ml metilénkloridban és 10 ml 0,5 n sósavban felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk és összesen 50 ml 0,5%-os nátriumhidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A kívánt terméket tartalmazó vizes fázist metilénkloriddal többször kirázzuk és sósavval meg savanyítjuk. A savas vizes réteget metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves extraktokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot kevés hideg etanollal digeráljuk. A kapott 4-hidroxi-2-metil-N-2-tiazolil-2H-tieno[2,3-e]-12-tiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid 217 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 29%. 21. példa 22. példa 40 g (0,4 mól) 2-amino-tiazolt 400 ml vízmentes dioxánban oldunk és 100 g frissen izzított káliumkarbonáttal elegyítjük. Ezután részletekben 95 ml klóracetilkloridot adunk hozzá, miközben a hőmérséklet 70 °C-ra emelkedik. Az elegyet 90 percen át keverjük, majd 150 g káliumkarbonát és 4000 ml víz jéghideg oldatához öntjük. Ekkor 2-klóracetilamino-tiazol válik ki. Az elegyet 1 órán át keverjük, a terméket szűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 82%. 0,5 g (2,12 millimól) metilszulfamoil-tiofén-2-karbonsavmetilésztert 8 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk és 0 °C-on keverés közben 0,06 g nátriumhidrid és 2 ml vízmentes dimetilformamid szuszpenziójához adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a nátriumsó-oldathoz 038 g (2,15 millimól) fentiek szerint kapott 2-klóracetilamino-tiazolt és 0,36 g (2,17 millimól) káliumjodidot adunk és 2 órán át keverjük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 20 ml 0,5 n sósavban és 50 ml metilénkloridban felvesszük és vizes fázist metilénkloriddal többször kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott termék a 3 -[N-(2 -tiazolil-karbamoil-metil)-N-metil]-szulfamoil-tiofén-2-karbonsavmetilészter. Kitermelés: 89,2%. 0,1 g (0,27 millimól) kapott 3-[N-(2-tiazolil-karbamoil-metil)-N-metil]-szulfamoil-tiofén-2-karbonsavmetilésztert 5 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk és 0,01 g nátriumhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük. A kivánt 4-hidroxi-2-metil-N-2-tiazolil-2H-tieno[2,3-e]-l ,2-tiazin- 3-karboxamid-l ,1-dioxid vékonyrétegkromatográfiásan kimutainató. 23. példa 23.5 g (0,1 mól) 3-metilszulfamoil-tiofén-2-karbonsav-metilésztert melegítés közben 50 ml etanolban oldunk, 50 ml 3 n káliumhidroxid-oldattal elegyítjük és 3 órán át visszafolyató hűtő alkalma, zása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtés után vízzel hígítjuk és metilénkloriddal kirázzuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk, 50 ml éterrel többször extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott színtelen kristályok tisztasága a további átalakításhoz megfelelő. A kapott 3-metilszulfamoil-tiofén-2-karbonsavat vízből áktristályosíthatjuk. Op.: 182-184 °C. Kitermelés: 95%. 11.06 g (0,05 mól) 3-metilszulfamoil-tiofén-2-karbonsavat és 11,5 g (0,055 mól) foszforpentakloridot 150 ml vízmentes kloroformban szuszpendálunk, majd 30 percen át 40 °C-on keverjük. A képződő átlátszó oldatból az oldószer felét melegítés nélkül vákuumban ledesztilláljuk. A savklorid oldatát 34 g nitrozometilkarbamidból frissen elkészített, —20 °C-ra hűtött éteres diazometán oldathoz csepegtetjük 60 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 1 óra múlva óvatosan 80 ml tömény sósavat csepegtetünk hozzá és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljak. A reakcióelegyet 200 ml vízzel kirázzuk majd éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és szűrés után bepároljuk. A kapott kristály pépet kevés éterrel digeráljuk. A kapott 3-metilszulfamoil-2-klóracetil-tiofén a további átalakításhoz elegendő tisztaságú. A tarmék benzolos átkristályosítás után 182-184 °C-on olvad. Kitermelés: 45%. 2,53 g (0,01 mól) 3-metilszulfamoil-2-klóracetil-tiofént 20 ml vízmentes dimetilformamidban nitrogén-atmoszférában 0 °C-on 20 perc alatt 0,27 g nátriumhidrid és 5 ml vízmentes dimetilformamid szuszpenziójához csepegtetünk. A kezdetben világosszínű oldat később megsötétedik, a pH 7,5-re csökken. A reakcióelegyet 10 perc múlva tömény sósavval semlegesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 2 n sósav és metilénklorid között megosztjuk. A fázisok szétválasztása után a vizes réteget metilénkloriddal többször kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot kevés hideg etanollal digeráljuk. A kapott 3,4-dihidro-2-metil4-oxo-2H-tieno[2,3-e]-1,2-tiazin-l ,1-dioxid 130-131 °C-on olvad. Kitermelés: 68%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
