173739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotiazin-származékok előállítására
9 173739 10 los nátriummetilát-oldatban nitrogén-atmoszférában szuszpendálunk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, ekkor átlátszó oldat képződik. A reakcióelegyet 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, hütjük, semlegesítjük és vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, vízzel egyszer és hidrogénkarbonát-oldattal egyszer kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. A 3-karbometoxi-4-hidroxi-2-metil-2H-tieno[2,3-e]-l ,2-tiazin-l ,1-dioxidból álló maradékot metanolos kezeléssel kristályosítjuk. Op.: 193—195 °C. Kitermelés: 2,2 g. 1,9 g 3-karbometoxi-4-hidroxi-2-metil-tieno[2,3-e]-l ,2-tiazin-l ,1-dioxidot és 0,9 g 2-amino-tiazolt 250 ml vízmentes xilolban szuszpendálunk. A reakcióelegyet 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben lassan 150 ml xilol desztillál le. A maradék xilolt vákuumban ledesztilláljuk. A 4-hidroxi-2-metil-N-2- -tiazolil-2H-tieno[2,3-e]-l ,2-tiazin- 3-karboxamid-1,1-dioxidból álló maradékot etanolból átkristályosítjuk. Op.: 217 °C (bomlás). Kitermelés: 19 g. 2. példa 50 g 3 -szulfo -tiof én-2 -karbonsa v-monokáliumsót 250 ml foszforoxikloridban szuszpendálunk és keverés közben 85 g (0,406 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá (erős sósavfejlődés lép fel). A reakcióelegyet vízfürdőn 90 percen át keverés közben melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a szervetlen sókat leszűrjük és a foszforoxikloridot vákuumban amennyire lehet ledesztilláljuk. Az olajos maradékot a még jelenlevő szervetlen sók eltávolítása céljából 5900 ml vízmentes kloroformban oldjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradék — mely 3-klórszulfoniltiofén-2-karbonsavkloridból áll — lehűléskor kikristályosodik és a következő lépésnél további tisztítás nélkül feldolgozzuk. 48 g (0,196 g) ily módon kapott 3-klórszulfonil-tiofén-2-karbonsavkloridot 500 ml vízmentes kloroformban oldunk, 9,6 g (0,3 mól) vízmentes metanolt adunk hozzá és a 3 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk (a sósavfejlődés abbamaradásáig). A reakcióelegyet vákuumban szárazrapároljuk, a tiszta 3-klórszulfonil-tiofén-2-karbonsavmetilészterből álló maradék kikristályosodik. A nyersterméket a következő lépésben felhasználhatjuk. 43.5 g (0,18 mól) 3-klórszulfonil-tiofén-2-karbonsavmetilésztert 450 ml vízmentes kloroformban oldunk és 10 °C-on addig vezetünk be vízmentes metilamint, míg az oldattal megnedvesített pH-papír lúgos kémhatásúvá válik. A reakcióelegyet további 2 órán át reagálni hagyjuk, miközben az oldat végig lúgos marad. Az elegyet 500 ml vízzel és 500 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk (a vizes fázisokat kloroformmal egyszer kirázzuk). Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot éténél digerálva tisztítjuk-. A kapott 3 -metilszulfamoil-tiof én -2 -karbonsavmetilészter 115—122 °C-on olvad. 43.5 g (0,184 mól) ily módon kapott 3-metiI- szulfamoil-tiofén-2-karbonsavmetilésztert 400 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk és 0 °C-on 4,5 g (0,187 mól) nátriumhidridnek 50 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett szuszpenziójához adjuk, 1 óra alatt. Ezután 0-5 °C-on hűtés közben 40 g (0,187 mól) jódecetsavetilészter és 50 ml vízmentes dimetilformamid oldatát csepegtetjük 2 óra alatt hozzá, majd 1 órán át utóreagáltatjuk (míg a megnedvesített pH-papír 7—8 értéket mutat). A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 300 ml 0,5 n sósavban és 300 ml metilénkloridban felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget 2x100 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk (a vizes fázisokat kevés metilénkloriddal egyszer kirázzuk). Az egyesített szerves fázisokat natriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot tisztítás céljából kevés hideg etanollal digeráljuk. A kapott 3-[(N-etoxikarb o n il-m et il) -N-metil]-szulfamoil-tiofén-2-karbonsavmetilészter 83—85 °C-on olvad. 13,2 g (0,041 mól) ily módon kapott 3-[(N-etoxikarbonilmetil)-N-metil]-szulfamoU-tiofén-2-karbonsavmetilésztert hidegen 42 ml In metanolos n á t r i u m metilát -oldatban nitrogén-at moszférában szuszpendáljuk. A termékek 15 perces keverés után feloldódnak, majd 25 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük, tömény sósavval semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, egyszer vízzel és 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot kevés metanollal digeráljuk. A kapott 4-hidroxi-3-metoxikarbonil-2-metil-2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-1,1-dioxid 193-195 °C-on olvad. A kapott terméket az 1. példa utolsó bekezdésében ismertetett módon 2-amino-tiazollal reagáltatjuk. A kapott 4-hidroxi-2-metil-N-2-tiazolil-2H-tieno[2,3-e]-l ,2-tiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid 217 °C-on olvad (bomlás). 3. példa 50 g (0,203 mól) 3-szulfo-tiof én-2-karbonsa v-monokáliumsót 250 ml foszforoxikloridban szuszpendálunk és keverés közben 85 g (0,406 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá (heves sósavfejlődés lép fel). A reakcióelegyet 90 percen át keverés közben vízfürdőn melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a szervetlen sókat leszűrjük és a foszforoxikloridot vákuumban amennyire lehet ledesztilláljuk. Az olajos maradékot a még jelenlevő szervetlen sók eltávolítása céljából 400 ml kloroformban oldjuk, szűrjük és bepároljuk. A 3-klórszulfonil-tiof én-2-karbonsa vkloridból álló maradék lehűléskor kikristályosodik és a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. 48 g (0,196 mól) ily módon kapott 3-klórszulfonil-tiofén-2-karbonsavkloridot 500 ml kloroformban oldunk, 9,6 g (03 mól) vízmentes metanolt adunk hozzá és 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk (a sósavfejlődés abbamaradásáig). A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékból a tiszta 3-klórszulfonil-tiof én-2-karbonsavmetilészter kikristályosodik. A nyersterméket a következő lépésben felhasználhatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
