173739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotiazin-származékok előállítására
3 173739 4 fent megadott) reakcióképes funkcionális származékát ciklizáljuk, vagy c) valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben A, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) alkilezünk, vagy d) valamely (XIX) általános képletű vegyületet (mely képletben A és R[ jelentése a fent megadott) erős bázis jelenlétében valamely (XX) általános képletű izocianáttal reagáltatunk (mely képletben R2 jelentése a fent megadott), vagy e) valamely (XXI) általános képletű enamint (mely képletben, A, R[ és R2 jelentése a fent megadott és R5 és Ré jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkil-csoport, vagy a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, pirrolin-, pirrolidin-, piperidin-, morfolin- vagy N-(kis szénatomszámú)-alkil-piperazin-gyűrűt képeznek) hidrolizálunk. Eljárásunk a) változata szerint a reakciót iners oldószer jelenlétében vagy anélkül hajthatjuk végre. Oldószerként pl. alkoholokat (pl. etanolt stb.), szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt, xilolt stb.), halogénezett szénhidrogéneket (pl. kloroformot, klórbenzolt, metilénkloridot, széntetrakloridot stb.), dimetilformamidot vagy dioxánt alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen melegítés közben, különösen előnyösen ömledékben, illetve a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hajthatjuk végre. Eljárásunk b) változata szerint a (IV) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkcionális származékait ciklizáljuk. A gyűrűzárást bázis és előnyösen oldószer jelenlétében, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Bázisként előnyösen alkálifémek hidridjeit, amidjait vagy alkoholátjait alkalmazhatjuk. Oldószerként aprotikus és protikus oldószereket (pl. alkoholokat, mint pl. metanolt, etanolt), étereket pl. dioxánt és savamidokat, pl. dimetilformam'dot alkalmazhatunk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (IV) általános képletű kiindulási anyagot oldószerben oldjuk, az oldatot a bázissal elegyítjük és a reakcióelegyct szobahőmérsékleten 1—4 órán át állni hagyjuk, vagy 60 °C-ig terjedő hőmérsékletre melegítjük. A (IV) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkcionális származékaiként előnyösen kis szénatomszámú alkilésztereket, különösen a metilésztereket alkalmazhatjuk. Eljárásunk c) változata szerint egy (V) általános képletű vegyületet alkilezünk. Az alkilezést célszerűen oly módon végezhetjük el, hogy az (I) általános képletű vegyületet aprotikus oldószerben (pl. acetonitril, dioxán vagy dimetilformamid) oldjuk, valamely alkálifémamiddal vagy -hidriddel alkálifémsóvá alakítjuk, melyet alkilezőszerrel (pl. alkilhaloge niddel vagy -szulfáttal) kezelünk. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson dolgozhatunk. Eljárásunk d) változata szerint valamely (XIX) általános képletű vegyületet erős bázis jelenlétében valamely (XX) általános képletű izocianáttal reagáltatunk. Erős bázisként előnyösen alkálifémamidokat, alkálifém- vagy alkáliföldfémhidrideket, továbbá alkálifémeket vagy alkáliföldfémeket alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen iners gáz-atmoszférában (pl. nitrogén) 0-50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten, iners poláros oldószer (pl. toluol, dioxán, dimetilformamid, dimetilszulfoxid vagy hexametilfoszforsavtriamid) jelenlétében végezhetjük el. A kiindulási anyagként felhasznált (XX) általános képletű izocianátok ismert vegyületek vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő. Eljárásunk e) változata szerint valamely (XXI) általános képletű vegyületet hidrolizálunk. A hidrolízist előnyösen vizes ásványi savval (pl. sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval vagy trifluorecetsawal) 50 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen forrásponton végezhetjük el. A hidrolízisnél a sav egyúttal az oldószer szerepét is betölti. Az a) eljárásváltozatnál felhasznált (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítását az A-reakciósémán mutatjuk be. A d) és e) eljárásváltozatnál kiindulási anyagként felhasznált (XIX) és (XXI) általános képletű vegyületek előállítását a B-reakciósémán tüntetjük fel. A képletekben Hal jelentése a halogénatom és A, R és Rí jelentése a korábbiakban megadott. A (VI) általános képletű vegyületek közül a 3-klór-tiofén-2-karbonsav és 4-bróm-tiofén-3-karbonsav ismert, az első vegyület viszonylag bonyolultabb úton állítható elő. A 3-klór-tiofén-2-karbonsav egyszerűbb előállítása oly módon történik, hogy az ismert 3-hidroxi-tiofén-2-karbonsav-metilésztert iners, 80 °C-nál magasabb forráspontú oldószerben (pl. kloroformban vagy dioxánban) klórozószerrel (pl. foszforpentakloriddal) a 3-klór-tiofén-2-karbonsavklorid közbenső termékké alakítjuk, melyet a megfelelő savvá hidrolizálunk. Analóg módon állíthatjuk elő a helyettesített 3- klór-tiofén-2-karbonsavat [olyan (VI) általános képletű vegyületek, melyekben Hal jelentése klóratom, A a két szénatommal (B) általános képletű csoportot képez, melyben R3 és/vagy R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű]. A (VII) általános képletű vegyületek előállításához elvileg a bróm-vegyület — azaz az ismert 4- bróm-tiofén-3-karbonsav - is felhasználható, előnyösen azonban a megfelelő klór-vegyületből indulunk ki. Az irodalomban le nem írt 4-klór-tiofén-3-karbonsav oly módon állítható elő, hogy az ismert 3-oxo-tiofén-4-karbonsav-metilésztert foszforpentakloriddal és aromatizálással a 4-klór-tiofén-3-karbonsavkloriddá alakítjuk, melyet a megfelelő savvá hidrolizálunk. Analóg módon állíthatjuk elő a helyettesített 4-klór-tiofén-3-karbonsavat is [olyan (VI) általános képletű vegyületek, melyekben Hal jelentése klóratom, A a két szénatommal együtt (C) általános képletű csoportot képez és R3 és/vagy R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű]. A (VI) általános képletű halogén-tiofénkarbonsavakat önmagában ismert módon alakítjuk a (VII) általános képletű szulfo-tiofénkarbonsav-káliumsók-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
