173733. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fenil-2-(metil-amino)- ciklohexanok előállítására
3 173733 4 Ez annál meglepőbb, mivel az irodalom szerint nem ismeretes olyan eljárás, amellyel karbanionra egy lépésben bevihető lenne a metil-amino-csoport, sőt T.Sheradsky és munkatársai [Tetrahedron, 28, 3833 (1972)] közleménye szerint e reakció egyáltalán nem hajtható végre. A fentiek alapján a találmány tárgya új eljárás az I általános képletű - ,ahol R jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, vagy rövidszénláncú alkoxicsoport - 2-fenil-2-(metil-amino)-ciklohexanonok, valamint ezek savaddíciós sóinak előállítására, amely abban áll, hogy valamely II általános képletű 2-fenil-ciklohexanont — ahol R jelentése a fenti — valamely bázissal, előnyösen alkálifém-hidriddel, - amiddal vagy - alkoholáttal szerves oldószerben vagy cseppfolyós ammóniában reagáltatunk, az így kapott alkálifémsó-oldatot valamely III általános képletű N-metil-amin-származék — ahol X jelentése halogénatom — szerves oldószeres oldatával 0-80 °C közötti, előnyösen 20-40 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a II általános képletű 2-fenil-ciklohexanonok alkálifém-sóit nátrium-hidriddel vagy kálium-terc-butiláttal dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban készítjük el, a III általános képletű N-metil-amin-származékok oldatát pedig előnyösen benzolban vagy toluolban állíthatjuk elő. A reakció előrehaladását vékonyréteg kromatográfiás úton ellenőrizzük. A találmány szerinti eljárásban kiinduló anyagként használt 2-fenil-ciklohexanonok (II) az irodalomban ismertek [M.S. Newman és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 66, 1550 (1944), A.C. Huitric és R.B. Wildman, J. Am. Chem. Soc., 78, 614 (1956), A.C. Huitric és munkatársai, J. Org. Chem., 27, 715 (1962), W.C. Wildman és R.B. Wildman, J. Org. Chem., 17, 581 (1952)]. A klór-metil-amin szerves oldószeres oldatát egyszerű extrakciós módszerrel metil-amin-hidrokloridból vagy vizes metil-amin-oldatból az olcsó nátrium-hipoklorit vizes oldatával nyerhetjük [G.H. Coleman, J. Am. Chem. Soc., 55, 3001 (1933)]. Hasonlóan járhatunk el bróm-metil-amin előállításakor is. Az óidat töménységét jodometriás titrálással ellenőrizzük [P. Kovacic, J. Am. Chem. Soc., 87, 1262 (1965)]. A találmány szerinti eljárás főbb előnyei a következők: a) A II általános képletű molekula kettes szénatomjára egy lépésben új reakció segítségével viszünk be metil-amino-csoportot. b) A reakció során nem keletkezik bomlékony anyag. c) Olcsó segédanyagokat igényel. d) Ipari méretekben egyszerűen és könnyen kivitelezhető. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa 0,40 g fém-nátriumból 0,02 g vas(III)-nitrát hozzáadásával 250 ml cseppfolyós ammóniában nátrium-amidot készítünk. 30 perc alatt 3,05 g 2-fenil-ciklohexanont adagolunk a lombikba, majd 130 ml 0,27 mól/liter koncentrációjú toluolos klór-metil-amint csepegtetünk hozzá egy óra alatt. Az ammóniát elpárologtatjuk, majd az elegyhez 70 ml benzolt adunk, és négy órán át 40 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, híg sósavval kirázzuk, az elválasztott vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk, és a kivált szirupot kloroformban feloldjuk. Az oldatot aktív szénnel derítjük, majd az oldószer lehajtása után kapott maradékot (2,80g) etilalkoholban oldjuk, sósavas etilalkohollal megsavanyítjuk, és az oldószert lepároljuk. Hideg acetonitrillel eldörzsölve 3,08 g (73%) 2-fenil-2- -(metil-amino)-ciklohexanon-hidrokloridot kapunk. n-Butilalkoholból átkristályosítva a termék 250—254 °C-on olvad. 2. példa 3,0g nátrium-hidridből (20%-os paraffinolajos szuszpenzió) 200 ml dimetil-szulfoxidban dimzil-nátriumot [A. Ledwith és N. McFarlane, Proceedings (Chem. Soc. London) 1964, 108] készítünk. Szobahőmérsékleten 30 perc alatt 19,5 g 2-(2-klór - -fenil)-ciklohexanont adagolunk a lombikba. Fél óra múlva 300 ml 0,6 mól/liter koncentrációjú benzolos klór-metil-amin-oldatot csepegtetünk az elegyhez 1,5 óra alatt szobahőmérsékleten, majd az elegyet négy órán át 40 °C-on tartjuk. Lehűlés után az oldatot 500 ml híg jeges sósavra öntjük, és az elreagálatlan ketont kloroformmal kirázzuk. Az elválasztott vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk, a kivált szirupot kloroformmal felvesszük, és aktív szénnel derítjük. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot (12 g) etilalkoholban feloldjuk, sósavas etilalkohollal megsavanyítjuk, s az oldószert lehajtjuk. A 13,2 g (51,6%) 2-(2-klór-fenil)-2-(metil•amino)-ciklohexanon-hidrokloridot n-butilalkoholból átkristályosítjuk. Op.: 255—257 °C. 3. példa Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 3,76 g 2-(2-metil-fenil)-ciklohexanont használunk. Termékként 2,20 g (493%) 2-(metil-amino)-2-(2-metil-fenil)-ciklohexanon-hidrokloridot kapunk. Op.: 262-264 °C. 4. példa Mindenben a 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 19 JO g 2-(4-metoxi-fenil)-dklohexanont alkalmazunk. Termékként 12 g (47,7%) 2-(metil-amino)-2 -(4-metoxi-fenil)-ciklohexanon-hidrokloridot kapunk. Op.: 215-218 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
