173702. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-N-(alfa-hidroxi-omega-aminoalkanoil)-6'n-metil-3'-4'-didezoxi kanamicin B előállítására
3 173702 4 namicin-rezisztens baktérium olyan enzimeket termel, amelyek képesek foszforilezni a kanamicinek 3’-hidroxil-csoportját és így inaktiválják a kanamicineket éppen ezeknek a foszfortranszferázoknak az útján, továbbá számos kanamicin-rezisztens baktérium olyan enzimeket termel, amelyek képesek a kanamicinek 2’’-hidroxil-csoportját nukleotid-csoporttá alakítani és ily módon hatástalanítják a kanamicineket a nukleotidiltranszferáz segítségével, míg más kanamicin-rezisztens baktériumok olyan enzimeket termelnek, amelyek acetilezni tudják a kanamicinek 6’-amino-csoportját és a kanamicineket az acetiltranszferáz útján hatástalanítják. Ily módon magyarázták meg a szerzők az aminoglikozid-antibiotikumok molekulaszerkezetének összefüggését azok baktériumellenes hatásával, valamint a kanamicin-rezisztens baktériumok biokémiai rezisztenciamechanizmusának a kapcsolatát az aminoglikozid antibiotikumokkal. A kanamicinek egyes félszintetikus származékait, amelyek hatásosak kanamicin-rezisztens baktériumok ellen, az eredeti kanamicinekből szintetizálták. Ily módon a 3’,4’-didezoxikanamicin B (3 753 973 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalom), a 6’-N-metil-3’,4’-didezoxikanamicin B (1 384 221 számú Nagy-Britannia-i szabadalom), az 1 N-(L4-amino-2-hidroxibutiril)kanamicin A és -kanamicin B (3 781 268 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalom) és az lN-(a-hidroxi-co-aminoalkanoil)-3’,4’ -didezoxikanamicin B (2 350 169 számú Német Szövetségi Köztársaság - -beli nyilvánosságrahozatali irat) antibiotikus hatású származékokat szintetizálták. Az itt felsorolt félszintetikus kanamicin-származékokról kiderült, hogy nagyszámú kanamicin-rezisztens baktérium ellen hatásosak. További kutatásokat végeztünk annak érdekében, hogy olyan új és hasznos 3’,4’-didezoxikanamicin B származékokat szintetizáljunk, amelyek nemcsak kanamicin-érzékeny Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok ellen hatásosak, hanem kanamicin-rezisztens baktériumok ellen is. Azt találtuk, hogy a 6’ N-metil-3’,4-dezoxikanamicin B 1-amino-csoportjának egy az izoszerin, 4-amino-2- -hidroxivajsav vagy az 5-amino-2-hidroxivaleriánsav csoportból kikerülő a-hidroxi-cj-aminosawal mind racém alakban, mind pedig L-izomer- vagy D-izomer formában való szelektív acilezése olyan új és hasznos kanamicin B származékokat eredményez, amelyek nagymérvű baktériumellenes hatást tanúsítanak mind kanamicin-érzékeny Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok, mind pedig kanamicineknek ellenálló baktériumok ellen. A találmány szerinti eljárással olyan új és hasznos kanamicin B származékokat állíthatunk elő, amelyek jelentős baktériumellenes hatást mutatnak mind kanamicin-rezisztens baktériumok, mind pedig lényegében minden olyan kanamicin-rezisztens baktérium ellen, amelyeket a fent említett inaktiváló enzimek termelnek. A találmány elsősorban ezeknek az új, kanamicin B származékoknak 6’ N-metil-3’,4’-didezoxikanamicin B-ből való előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik, amely könnyen kivitelezhető és jó hozammal szolgáltatja a kívánt terméket. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol n értéke 1, 2 vagy 3. Az eljárás kiterjed e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására is. Az a-hidroxi-co-aminoalkanoil-rész, azaz az izoszeril-csoport, a 4-amino-2-hidroxibutiril-csoport vagy az 5-amino-2-hidroxivaleril-csoport, az (I) általános képletű új vegyületek molekulájában mind DL-formában (mégpedig racém-formában), mind pedig L- vagy D-formában lehet jelen. A találmány szerinti vegyületek legelőnyösebb képviselői a következő származékok: (1) lN-(DL-izoszeril)-6’ N-metil-3’,4’-didezoxikana micin B, (2) lN-(L-izoszeril)-6’ N-metil-3’,4’-didezoxikanamicin B, (3) lN-(L4-aminO'2-hidroxibutiril)-6’ N- metil-3’,4’-didezoxikanamicin B, és az (4) lN-(L-5-amino-2-hidroxivaleril)-6’ N-metil-3’,4’-didezoxikanamicin B, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható, nem-toxikus savaddíciós sói. Az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói közül megemlítjük a hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, foszfátokat, nitrátokat, karbonátokat, acetátokat, maleátokat, fumarátokat, cukcinátokat, tartarátokat, oxalátokat, citrátokat, metánszulfonátokat, etánszulfonátokat, aszkorbátokat és hasonlókat, amelyek mono-, di-, tri-, tetra- vagy penta-sók lehetnek és egy molekula (I) általános képletű új vegyidet és 1—5 molekula nemtoxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sav egymásrahatása útján alakulnak ki. A gyógyszerészetileg elfogadható sav hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, szénsav, ecetsav, maleinsav, fumársav, szukcinsav, borkősav, oxálsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, aszkorbinsav és más sav lehet. A találmány szerinti új vegyületek a következő fizikai, kémiai és biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek: lN-(DL-izoszeril)-6’ N-metil-3’,4’-didezoxikana micin B Színtelen kristályos por, amelynek a bomláspontja 165—169°C. í<*]é4 = +96° (c = 1,175, víz). Elemi analízis C22H44N6O10 képletre: C = 47,81%, H= 8,03%, N = 15,21%. Ez az anyag egyetlen foltot ad (pozitív a ninhidrin-reakcióra) 0,52 Rf-nél vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat esetén szilikagélen („ART 5721”, kereskedelmi néven, Merck et Co. terméke). Futtatószerként 4 :5 :2 :8 tf arányú n-butanol-etanol-kloroform 28%-os vizes ammóniumhidroxid-elegyet használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 S0 55 60 65 2
