173700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsavészterek előállítására
19 173700 20 IR-spektrum (CHC13): 1805, 1475 és 1695 cm"1. NMR-spektrum (CDC13): 6 1,35 (1H, széles s, OH), 2,90 (1H, d, J = 17 Hz, 6ß-CH), 3,33 (1H, dd, J = 17 és 2,5 Hz, 6a-CH), 3,96 (2H, d, J = 7 Hz, 9-CHj), 4,61 (1H, széles t, J = 7Hz, -CHCHjOH), 4,98 (1H, s, 3-CH), 5,52 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH), 6,13 (2H, s, C02CH2) és 7,2—8,5 (9H, m, aromás protonok). 27. példa Klavulánsav-N-benzoxazolonilmetilészter előállítása Szobahőmérsékleten keverés közben 0,6 g klavulánsav-nátriumsó-tetrahidrát 6 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,4 g N-klórmetil-benzoxazolont, azaz N-klórmetil-2-oxo-benzoxazolint adunk, majd 4 óra elteltével az oldószert vákuumban lehajtjuk, a maradékot pedig 25 ml etil-acetát és 25 ml víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd olajjá bepároljuk. Az olajat azután szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként ciklohexánt és etil-acetátot használva. Az eluátum bepárlása után 0,5 g mennyisében porhanyós habként a cím szerinti vegyületet kapjuk. ÍR-spektrum (film): 3400 (széles, OH), 1790 (széles, /3-laktámgyűrű karbonilcsoportjára és észtercsoport karbonilcsoportjára egyaránt jellemző) és 1695 (>C=CC) cm"1. NMR-spektrum: ô 1,6 (1H, széles s, D20-dal való cserék, OH2OH), 3,0 (1H, d, J=17Hz, 6/3-CH), 3,44 (1H, dd, J = 17 Hz, J=3Hz, 6a-CH), 4,08 (2H, d, J = 7 Hz, CH2OH), 4,79 (1H, t, J = 7Hz, CH=), 5,02 (1H, s, 3-CH), 5,60 (1H, d, J = 3Hz, 5—CH), 5,86 (2H, s, CH2-N) és 7, 12 (4H, széles s, C6H4). Egy másik, analóg módon előállított minta, állás közben megszilárdul. Az így kapott csapadék olvadáspontja 95 °C. Nujol-pólyában felvett infravörös spektrumában 3560, 3490, 1795, 1750 és 1690cm_1-nél észlelhetők abszorpciós csúcsok. 28. példa Klavulánsav-2-(benziloxi-karbonil)-2--(benziloxikarbonil-amino)-etilészter előállítása 199 mg klavulánsav vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 °C*a lehűtjük, majd 660 mg N-benziloxikarbonil-L-szerin-benzilésztert és diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd ezen a hőmérsékleten mágneses keverő segítségével egy éjszakán át keverjük. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett bepárlása, majd a maradék szilikagélen etil-acetát és hexán elegyével mint eluálószerrel végzett kromatográfiás tisztítása után 108 mg mennyiségben olaj formájában a cím szerinti vegyületet lápjuk. 10 IR-spektrum (CHCL3): 1805, 1760 és 1725 cm"1. NMR-spektrum (CDC13): ő 2,2 (1H, széles s, OH), 2,94 (1H, d, J = 17 Hz, 6/3-CH), 3,33 (1H, dd, J= 17 Hz és 2,5 Hz, 6a-CH), 4,99 (1H, s, 3-CH), 5,10 (2H, s, C02CH2C6Hs), 5,18 (2H, s, C02CH2C6Hs), 5,45 (1H, d, J = 2,5Hz, 5-CH), 5,81 (1H, széles d, J = 8Hz, NH) és 3,35 (10H, s, 2xC6H5). A többi proton a 4,1—4,9 ő régióban jelenik meg komplex sávként. 29. példa Klavulánsav-3-ciano-propilészter előállítása Szobahőmérsékleten 50 ml dimetil-formamidban feloldunk 2,9 g klavulánsav-nátriumsó-tetrahidrátot, majd a kapott oldathoz 2,2 g 4-bróm-butironitrilt adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyből ekkor vett minta vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata (etil-acetáttal előhívott szilikagél lemezek) jelentős mennyiségű észter képződését mutatja 0,6-es Rf-érték meüett. A reakcióelegyet ezután szokásos módon feldolgozzuk, azaz etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot többször vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, amikor is sárga olajat kapunk. Magmágneses rezonanciaspektroszkópiai vizsgálatának tanúsága szerint ez az olaj még reagálatlan nitrilvegyületet tartalmaz. Az olajat ezután kloroformban oldjuk, majd feivisszük 20 g G60 jelzésű szilikagélből (gyártja az EMerck darmstadti, NSZK-beli cég) készült oszlopra és kloroformmal eluálunk. A terméket tartalmazó frakciókat (a megfelelő frakciók kiválasztását vékonyrétegkromatográíiásan végezzük) összeöntjük, majd vákuumban bepároljuk, amikor is halványsárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ez az olaj az elvégzett és a várt szerkezetet igazoló infravörös és magmágneses rezonanciaspektroszkópiai vizsgálatok tanúsága szerint nyomokban oldószert tartalmaz. NMR-spektrum (CDC13): S 2,03 (2H, m, CH2CH2- CN), 2,50 (2H, t, J = 6 Hz, CH2CN), 2,68 (1H, széles s, OH), 3j05 (1H, d, J= 17,5 Hz, 6/3-CH), 3,55 (1H, dd, J= 17,5 és 2 fi Hz, 6a-CH), 4,1-4,5 (4H, m, C02CH2 és CH2OH), 4,93 (1H, t, J = 7,5 Hz, 8—CH), 5,13 (1H, s, 3-CH) és 5,72 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH). 30. példa Klavulánsav-4-tritiloxi-benzilészter előállítása Szobahőmérsékleten 500 ml dimetil-formamidban feloldunk 17,1 g klavulánsav-nátriumsó-tetrahidrátot, majd a kapott oldathoz 23 g mennyiségben nyers 4-tritiloxi-benzil-bromidot (4-trifenilmetoxi-benzil-bromidot) adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk, azaz etil-acetáttal extraháljuk stb. A terméket végül 400 g G60 jelzésű szilikagélen kromatográfiásan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
