173700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsavészterek előállítására
13 173700 14 szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, és ezután az oldószereket csökkentett nyomáson lehajtjuk. így olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. így 5 135 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (CHC13): 3400 (-OH), 1805 (0-laktámgyűrű ^C=0), 1755 cm“1 (észtér ^C=0), 10 1700 ( /C=CC)NMR-spektrum (CDC13): 8 2,05 (1H, s, OH), 3,03 (1H, d, J = 17 Hz, 6ß—CH), 3,53 (1H, dd, J = 17 Hz, J’= 2,5 Hz, 6a—CH), 4,22 (2H, d, is J = 7 Hz, =CHCH2), 4,94 (1H, t, J = 7Hz, =CHCH2), 5,27 (1H, s, 3—CH), 5,76 (1H, d, J = 2,5Hz, 5—CH), 7,03 (1H, s, CHPh2), 7,46 (10H, s, aromás protonok). + Ph = fenilcsoport. 20 17. példa A klavulánsav karboxilcsoportjában az észterező- 25 csoporthoz kapcsolódó oxigénatom helyén kénatomot tartalmazó tioanalógjának tolilésztere. 138 mg klavulánsav 5 ml tetrahidrofuránnal készült és 0 °C-ra lehűtött oldatához 110 mg 30 diciklohexil-dikarbodümidet és 186 mg p-tiokrezolt adunk, majd a kapott el eg y et keverés közben 2 órán belül szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A kapott szuszpenziót ezután szűrjük, majd a 35 szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. így 52 mg mennyiségben fehér csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely kloroform és hexán elegyéből 40 átkristályosítva 126—128 °C olvadáspontú mikrokristályokat ad. IR-spektrum (nujol): 1800 és 1715 cm-1. NMR-spektrum (CDC13): 6 1,9 (1H, s, OH), 2,45 45 (3H, s, CH3), 3,20 (1H, d, J= 17,5 Hz, 60-CH), 3,70 (1H, dd, J= 17,5 Hz, J’=3,0Hz, 6a-CH), 4,34 (2H, d, J = 7 Hz, CH2OH), 5,18 (1H, dt, J = 7 Hz, J’= 1,5 Hz, =CH), 5,23 (1H, d, J = 1 ,5 Hz, 3—CH), 5,89 (1H, d, J=3,0Hz, 5-CH), 7,43 (4H, 50 s, aromás protonok). 18. példa 55 Klavulánsav-ftálimidometilészter előállítása 221 mg klavulánsav-nátriumsó 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 1,95 g ftálimidometil-kloridot adunk, majd 60 a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezután etil-acetát és víz elegyét adjuk, majd alaposan rázzuk az így kapott elegyet. Ezt követően a nemvizes fázist elkülönítjük, majd csökkentett 65 nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot etil -acetát és petroléter (40 °C és 60 °C közötti forráspontú) elegyéből kristályosítjuk, amikor is 130 mg mennyiségben a 163 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (CHC13): 3400 (br, OH), 1805 (0-laktámgyűrű C=0), 1785, 1760 és 1735 cm“1, fftálimidil C=0, észter C=0). NMR-spektrum: = 8 1,7 (1H, s, OH), 3,08 (1H, d, J = 17 Hz, 60-CH), 3,56 (1H, dd, J=17Hz, J’= 2,5 Hz, 6a—CH), 4,25 (2H, d, J = 7,0 Hz, =CHCH2), 4,95 (1H, dt, J = 7;5 Hz, J’= 1 Hz, =CHCH2), 5,11 (1H, d, J = 1 Hz, 3-CH), 5,75 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH), 5,87 (2H, s, CH2 Phth*), 7,75-8,2 6 (4H, m, Phth+). + Phth = ftálimidilcsoport 19. példa Klavulánsav-karboximetilészter előállítása a) Klavulánsav-benziloxikarbonilmetilészter 7 ml N,N-diinetil-for mamidban feloldunk 0,6 g klavulánsav-nátriumsót és 0,46 ml brómecetsav-benzilésztert. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban az oldószert lehajtjuk. A maradékhoz 50 ml dietilétert, 25 ml etü-acetátot és 50 ml jéghideg vizet adunk, majd a kapott elegyet alaposan összerázzuk és fázisaira szétválasztjuk. A vizes fázist dietiléter és etil-acetát elegyéből további 50 ml-rel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat ezután 10 ml jéghideg vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként ciklohexánt és etil-acetátot használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat végül összeöntjük és bepároljuk, amikor is színtelen olajat kapunk. IR-spektrum: y—1805 (0-laktám /C=0). 1760 (észter ^C=0) és 1700 cm-1 (^C=CC)b) Klavulánsav-karboximetilészter 22 °Con az a) lépésben kapott termékből 0,2 g és 0,2 g bárium-szulfát alapú palládiumkatalizátor (5% fémtartalommal) 5 ml frissen desztillált tetrahidrofuránnal készült elegyén 30 percen át hidrogéngázt vezetünk át, majd a katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez pedig 1 fi ml vizet és 0,11 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az így kapott oldatot 10 °C-ra lehűtjük, 5 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, a fölöslegben levő nátrium-hidrogén-karbonátot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, amikor is porhanyós habot kapunk. IR-spektrum (tömény dimetilszulfoxidos oldatban): y = 1801 (0-laktám ^C=0), 1753 (észter >C=0), 1700 Oc=CO és 1630 cm“1 (C02 ). 7
