173700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsavészterek előállítására
9 173700 10 kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etil-acetát és hexán 2 :1 arányú elegyét használva, amikor is közel 80%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként. Azonosítási adatai az alábbiak: 7max.= 1800> 1745 és 1690 cm"1. Molekulasúly a C17H27NO5 képletre számítva: 325.1889, tömegspektrum alapján meghatározva: 325.1890. J = 17 Hz, J2= 0,9 Hz), 3,54 (dd, 1, J,= 17Hz, J2= 2,6 Hz), 4,29 (d, 2, J=7,5Hz), 5,1 (dt, 1, J, = 7,5 Hz, J2= 1,5 Hz), 5,29 (d, 1, J = 15Hz), 5,76 (dd, 1, 2,6 Hz, J2=0,9Hz) és 7,35 5 (m, 5). Molekulasúly a Ci4Hi3NOs képletre számítva: 275,0794, tömegspektrum alapján meghatározva: 275,0777. 7. példa 10 10. példa Klavulánsav-metilészter előállítása 130 mg klavulánsav 10 ml etanollal készült 15 oldatához fölöslegben vett dietiléteres diazometán■oldatot adunk. Szobahőmérsékleten 2 percen belül a felvett vékonyrétegkromatogram tanúsága szerint a reakció végbemegy. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen 20 eluálószerként etil-acetátot használva kromatográfiásan tisztítjuk. A kla vulán sa v-metil észt ért tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, amikor is 104 mg mennyiségben tiszta olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Azonosítási adatai 25 megegyeznek az 1. példa szerint előállított termék adataival. 8. példa 30 Klavulánsav-metilészter előállítása Keverés közben 200 mg klavulánsav 5 ml acetonitrillel készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd 35 az oldathoz 0,5 ml metanolt és 206 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a képződött szuszpenziót szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, amikor is nyers kla vulán- 40 sav-metilésztert kapunk. A nyers terméket szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, amikor is 140 mg mennyiségben színtelen átlátszó olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Azonosítási adatai megegyeznek az 1. példa 45 szerint előállított termék megfelelő adataival. Klavulánsav-2,2,2-triklóretilészter előállítása 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban 221 mg klavulánsav-nátriumsót szuszpendálunk, majd a szuszpenziót keverés közben 0 °C-ra lehűtjük. A szuszpenzióhoz ezután 20 perc leforgása alatt 211 mg klórhangyasav-triklóretilészter 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót ezután szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, amikor is közel 20%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk az alábbi azonosítási adatokkal rendelkező olaj formájában. = 1800, 1760 és 1690 cm-1. NMR-spektrum (CDC13): S 1,56 (széles s, 1), 3,07 (dd, 1, V 17,5 Hz, J2= 0,7 Hz), 3,56 (dd, 1, 1,= 17,5 Hz, J2= 2,5 Hz), 4,24 (d, 2, J = 7,5Hz), 4,69 (d, 1, J = 12 Hz), 4,92 (d, 1, J=12Hz), 5,02 (dt, 1, Ji= 7,5 Hz, J2= 1,3, Hz), 5,19 (d, 1, J = 1,3 Hz) és 5,73 (dd, 1, ^ = 2,5 Hz, J2 = 0,7Hz). Molekulasúly a C10H10NO5CI3 képletre számítva: 328,9625 tömegspektrum alapján meghatározva: 328,9621. 11. példa Klavulánsav-2-piridilészter előállítása 9. példa Klavulánsav-fenilészter előállítása 50 Keverés közben 100 mg klavulánsav 5 ml acetonitrillel készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd a kapott oldathoz 0,94 g fenolt és 100 mg 55 diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a képződött szuszpenziót szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen etil-acetát és hexán 1 :1 arányú elegyével 60 eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, amikor is 70 mg mennyiségű cím szerinti vegyületet kapunk az alábbi azonosítási adatokkal: •y«1“ = 1800, 1770 és 1690 cm-1. NMR (CDCI3): ő 2,18 (széles s, 1), 3,06 (dd, 1, 65 135 mg klavulánsav 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát lehűtjük 0 °C-ra, majd 200 mg (2,5 mólekvivalens) 2-(2-hidroxi-etil)-piridint és 143 mg (1 mólekvivalens) diciklohexil-karbodiimidet adunk a lehűtött oldathoz. A reakcióelegyet ezután keverés közben szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A kapott szuszpenziót ezután szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. Az így kapott koncentrátumot ezután szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként 95 térfogat% etil-acetát és 5 térfogat% metanol elegyét használva. így 100 mg (50%) mennyiségben olaj formájában a cím szerinti vegyületet lápjuk. IR-spektrum (CHC13): 3400 (-OH), 1805 (jttaktámgyűrű ^C=0 csoportja), 1750 (észtercsoport ^C=0 csoportja) és 1695 cm"1 ( ^C=CC ) NMR-spektrum (CDCI3): 6 2,20 (1H, s, OH), 2,97 (1H, d, J = 17 Hz, 6/3-CH), 3,11 (2H, t, J = 7Hz, 5
