173693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tieno-benzodiazepin-származékok előállítására
7 173693 O készíthetünk olyan tablettákat vagy pilulákat, amelyek egy belső dózist és egy külső dózist tartalmaznak, az utóbbit például a belső dózist bevonó anyagba bedolgozva. A két komponens vagy dózismennyiség el lehet választva egy olyan belső bevonattal, amely ellenálló a gyomorsavnak és így lehetővé teszi, hogy a belső komponens érintetlenül a duodenumba jusson vagy pedig csak később kerüljön olyan állapotba, hogy a szervezet által felszívható lehessen. Ilyen bevonatok készítésére sokféle anyag használható fel, például polimer-típusú savak vagy ilyen savak például sellakkal, sellakkal és cetilalkohollal vagy cellulóz■acetáttal alkotott keverékei. Különösen előnyös ilyen bevonatként a sztirol és maleinsav kopolimeije, amelyhez a bevonat gyomornedv által átjárhatatlanságát biztosító ismert anyagokat adhatunk. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat tartalmazó folyékony készítményeket elkészíthetjük alkalmasan ízesített emulziókként, emészthető olajokkal, például gyapotmagolajjal, szézámolajjal, kókuszdióolajjal vagy földimogyoróolajjal, de elkészíthetjük például elixírek formájában alkalmas gyógyszergyártási folyékony hordozókkal. Parenterális beadáshoz készíthetünk steril oldatokat vagy szuszpenziókat. Injektáláshoz készíthetünk továbbá olyan izotóniás készítményeket, amelyek konzerválószereket tartalmazhatnak. A későbbiek során említett egységdózis alatt olyan fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek alkalmasak egyszeri dózis bevitelére melegvérű emlősökbe, mimellett minden egyes egységdózis előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz (amelyek mennyiségét úgy számítjuk ki, hogy a kívánt gyógyászati hatást adja), gyógyszergyártásban hasznát hordozóés/vagy segédanyagokkal együtt. Melegvérű állatok esetében a napi egységdózis 1 mg és 70 mg között változhat testsúlykg-ként, és előnyösen több adagban kerül beadásra. A napi összdózis így tehát 50 mg és 2000 mg között változhat. Megemlítjük továbbá, hogy a talámány szerinti I átalános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat tartalmazó, oráisan beadható készítményeket elkészíthetjük tabletták, kapszulák, pilulák, porok, granulák, ostyák, cseppek, ampullázott készítmények stb. formájában. 1. példa 1,3.4,9-Tetrahidro-4-metil-10H-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin-10-on 1,2 g N-metil-o-feniléndiamin vizes oldatát fölöslegben vett 1 n nátrium-hidioxid-oldattal meglúgosítjuk, majd toluollal extrahájuk. Megszárítása után a 100 ml térfogatú toluolos extraktumhoz 0,8 g 4-oxo-tetrahidrotiofén-3-karbonsav-metilésztert adunk, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, miközben Dean-Stark típusú desztilláó feltéttel 50 ml desztillátumot elveszünk. A toluolos oldatot ezután szárazra pároljuk, majd a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyületet kapjuk 196-198 °C olvadáspontú sárga kristáyok alakjában. 2. példa 4,9 -Dihidro-4-met il-10H-tieno [3,4-b ][ 1,5 ]benzodiazepin-10-on 0,5 g 1,3,4,9-tetrahidro-4-metil-10H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on és 0,5 g kén keverékét 160 ± 5 °C-on tartjuk 1 órán át, majd az örnledéket kloroformmal feliszapoljuk és szűrjük. A szűrletet szilikagéllel töltött oszlopon eluálószerként benzol és metanol 9 :1 arányú elegyét használva kromatografáljuk, amikor is az eluátum bepárlása után csapadékot kapunk. Ezt végül metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyületet kapjuk barnássárga, 224-225 °C olvadáspontú (bomlik) kristályok alakjában. 3. példa 4,9-Dihidro-4-metil-10H-tieno[3,4-b][l ,5 ]benzodiazepin-10-on előállítására szolgáló alternatív módszer 3,8 g 1,3,4,9-íetrahidro-4-metil-10H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on 15 ml vízmentes piridinnel készült szuszpenziójához kis adagokban összesen 2,18 g N-klór-szukcinimidet adunk. A kapott oldatot ezután vízfürdőn 15 percen át melegítjük, majd lehűtjük és vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd metanolból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 224—225 °C olvadáspontú (bomlik) barnássárga kristályok alakjában. 4. példa 4-Etil-l ,3,4,9-tetrahidro-l 0H-tieno[3,4-b][l ,5 ]benzodiazepin-l 0-on 4,3 g N-etil-o- feniléndiamin vizes oldatát fölöslegben vett nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd toluollal extraháljuk. A szárított, 200 ml térfogatú toluolos extraktumhoz ezután 2,4 g 4-oxo-tetrahidrotiofén-3-karbonsav-metilésztert adunk, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, miközben egy Dean-Stark típusú desztilláló feltétellel 100 ml desztillátumot elveszünk. A toluolos oldatot ezután szárazra pároljuk, majd a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyületet kapjuk 195-197 °C olvadáspontú sárga kristályok alakjában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
