173670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-alkoxi-21-fenilszulfinil-pregna-4, 17/20/-dién-3-onok előállítására
3 173670 4 szati hatással rendelkező, (Vili) általános képletű kortikoszteroidok — ahol R3 és a szaggatott vonal jelentése a fenti, és A jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy valamely —OR21 általános képletű csoport, amelyben R21 hidrogénatomot, 2-6 szénatomos alkilkarbonil-csoportot vagy 7-12 szénatomos, adott esetben az aromás gyűrűn szubsztituenseket, így 1-4 szénatomos alkil-csoportot vagy halogénatomot hordozó aralkilkarbonil■csoportot jelent és R! i oxigénatomot vagy hidrogénatomot és hidroxilcsoportot jelent - szintézisében kiindulási anyagokként használhatjuk fel. A (VII) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket - ahol R3, Ri7 és a szaggatott vonal jelentése a fenti - valamely Z csoportot tartalmazó alkoxiddal - ahol Z jelentése a fenti — reagáltatjuk a Michael-addíció körülményei között. A kiindulási anyagként felhasznált (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű propargilalkohol-szteroidot - ahol R3 és a szaggatott vonal jelentése a fenti - egy R17-S-M általános képletű szerrel reagáltatjuk — ahol M klóratomot, brómatomot, fenilszulfonil-, ftálimido- vagy imidazolil-csoportot jelent, és R17 jelentése a fenti. A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk ki a megfelelő (III) általános képletű androszténdion-típusú vegyületekből - ahol R3 és a szaggatott vonal jelentése a fenti. A felsorolt reakciókat összefoglalóan az (A) reakcióvázlaton szemléltetjük. A következőkben az (A) reakcióvázlaton bemutatott egyes eljárási lépéseket részletesen ismertetjük. A (III) általános képletű 17-oxo-szteroidokat önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk át a megfelelő (IV) általános képletű propargilalkohol-típusú vegyületekké, például úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületek A gyűrűjéhez kapcsolódó R3 szubsztituenst ketálképzéssel, enoléter-képzéssel vagy enamin-képzéssel védjük, majd a védett vegyül etet valamely acetilid-sóval, például lítium■acetiliddel reagáltatjuk. A reakció lezajlása után az A gyűrűhöz kapcsolódó védőcsoportot hidrolitikusan lehasítjuk. Az enoléter-képzéshez felhasználható reagenseket és az így kialakított védőcsoportokat többek között a Bér. 723, 595 (1939) szakcikk ismerteti. Eljárhatunk úgy is, hogy a (III) általános képletű 17-oxo-szteroidokat szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz kálium-terc-butoxidot és acetilént adunk. Ezt a reakciót a Chem. Abstr. 55 , 27440 (1961) referátum ismerteti. A szintézis következő lépésében a (IV) általános képletű propargilalkohol-típusú vegyületeket egy R, 7—S—M általános képletű reagenssel reagáltatjuk. E vegyületekben M előnyösen klóratomot vagy brómatomot, célszerűen klóratomot jelenthet. Az R17-S-M általános képletű reagenseket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő tiol szerves oldószerrel, így széntetrakloriddal készített oldatához szulfurilkloridot adunk [lásd Chem. Rév. 39, 269 (1946) és a 2 929 820 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás]. A szulfenilezési reakciót apoláros aprotikus oldószerben, például toluolban, kloroformban, éterben vagy metilénkloridban, legalább a kiindulási anyaggal ekvimoláris mennyiségű tercier amin-bázis, például trietilamin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. A bázis fölöslege oldószerként is alkalmazható. A reakciót általában körülbelül —80 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül —70 °C-on hajtjuk végre. A reakciót célszerűen vízmentes közömbös gáz-atmoszférában, gy nitrogén-, argon- vagy széndioxid-atmoszférában végezzük. Az ekvimoláris mennyiséghez viszonyítva kis fölöslegben vett R17-S-M általános képletű reagenst cseppenként adagoljuk a reakcióelegybe. Az R17—S—M általános képletű reagenst az ekvimolárisnál lényegesen nagyobb mennyiségben is felhasználhatjuk, ebben az esetben azonban mellékreakciók fellépésével kell számolnunk. A szulfenilező reagens beadagolása után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet körülbelül —30 °C és +25 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen körülbelül —20 °C-ra hagyjuk melegedni. Ezután a szulfenilező reagens fölöslegét megfelelő bontó reagenssel, például vízzel, ciklohexénnel vagy alkoholokkal, így metanollal vagy etanollal elbontjuk, és a reakcióelegyet híg vizes savoldattal, például 1 n vizes sósav-, kénsav-, foszforsav- vagy ecetsav-oldattal mossuk. A vizes savoldat koncentrációja nem döntő jelentőségű tényező. A sav fölöslegét közismert semlegesítőszerekkel, például nátrium-hidrogénkarbonáttal megkötjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott terméket ismert módon kristályosítjuk. A (VI) általános képletű vegyületeket további tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a következő reakciólépésben. Feltételezésünk szerint a (IV) általános képletű propargilalkohol-vegyületek és az R17-S-M általános képletű reagensek reakciója (V) általános képletű közbenső termékek képződésén keresztül zajlik le. Az (V) általános képletű vegyületek a reakcióelegyből nem különíthetők el, mert spontán átrendeződés révén azonnal (VI) általános képletű vegyületekké alakulnak. Az eljárás következő lépésében a (VI) általános képletű vegyületeket Michael-addícióval (VII) általános képletű származékokká alakítjuk. Reagensként alkoxidokat használhatunk fel. Oldószerként előnyösen az alkoxidnak megfelelő alkoholt használjuk fel. Különösen előnyös alkoxid-reagenseknek bizonyultak a metoxidok és az etoxidok, e vegyületek közül a metoxidok kiemelkedően előnyösek. A Michael-addíciót előnyösen közömbös gáz-atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában hajtjuk végre. A reakció menetét vékonyréteg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
