173669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin származékok előállítására
7 173669 8 reakcióelegyet ezután 1 órán át 25 °C-on tartjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyers maradékot 100 ml kloroformban oldjuk, az oldatot 75 ml 0,1 n vizes mononátriumortofoszfát oldattal mossuk, azután megszárítjuk és betöményítjük. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 : 1 arányú etilacetát-kloroform elegyet használva. A megfelelő frakciók betöményítése után 0,05 g gyantaszerű terméket kapunk, amelyet etilacetát-heptán elegyből kristályosítunk. 62,3-64,5 °C olvadáspontú fehér kristályos terméket kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 97 :3 arányú etilacetát-ecetsav eleggyel futtatva: 03 2. péida 16,16-Dimetil-PGE2 -p-(p-acetamidobenzamido)-fenilészter [(IV) általános képletű vegyúlet, ahol E jelentése (5) képletű csoport] Az 1 példa szerinti módon járunk el, azonban kiindulási vegyületként 0,095 g 16,16-dimetil-PGE^-t, 0,051 g trietilainint, 0j068 g kló:hangyasav-izobutilésztert és 0,473 g p-(p-acetamidobenzamido)-fenolt (2. reakció) használunk. A kapott nyers terméket 50 ml dimetilíormamidban oldjuk, és megosztjuk 150 ml 53 pH-jú Mcllvaine puffer és 200 ml etilacetát kozott. A szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot 8 ml etilacetátban és 1 ml dimetilformamidban oldjuk, szilikagélen kromatografáljuk, 97 : 3 arányú etilacetát-metanol, majd 92:8 arányú etilacetát- metanol eleggyel eluálva. A megfelelő frakciók betöményítése után 030 g nyers terméket kapunk, amelyet metanol-aceton elegyből kristályosítunk. Fehér kristályos anyagot kapunk, amely 126-128 - °Con olvad. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 97 :3 arányú etilacetát-ecetsav eleggyel futtatva: 035. 3. példa 16.16- Dimetil-PG E2 -p-(karbamoil-hidrazo no-met il én )-fenilészter [(IV) általános képletű vegyúlet, ahol E jelentése (12) képletű csoport] Megismételjük az 1 példa szerinti eljárást 0,095 g 16.16- dimetil-PGE2-t, 0,051 g trietilamint, 0,068 g klórhangyasav-izobutilésztert és 0,132 g p-hidroxi-benzaldehid-szemikarbazont használva. A kapott nyers terméket acetonitrilben oldjuk, az oldatot szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk acetonitrillel, majd 3:2 arányú tetrahidrofurán-acetonitril eleggyel eluálva. A megfelelő frakciók betöményítése után 0,06 g terméket kapunk, amelyet etilacetát-hexán elegyből kristályosítunk. Fehér kristályos anyagot kapunk, op.: 843-86.8 °C. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 97:3 arányú etilacetát-ecetsav eleggyel futtatva: 0,35. 4. példa 16-Fenoxi-l 7,18,19,20-tetranor-PGE2 -p-acetilfenilésztcr [(IV) általános képletű vegyúlet, ahol E jelentése (13) képletű csoport] Az 1. példa szerinti módon járunk el. Kiindulási vegyületként 0,050 g 16-fenoxi-17,18,1930-tetranor-PGE2-t használunk [73/2818 számú délafrikai szabadalmi leírás, Derwent Farmdoc No. 73279U], A reakcióban 0,021 ml trietilamint, 0,020 ml klórhangyasav-izobutilésztert és 0,0294 g p-hidroxi-acetofenont használunk. A reakcióelegyet 20 ml etilacetáttal hígítjuk, azután előbb 03 n citromsavval, majd 03 n (pH 73) foszfátpufferrel kirázzuk. A szerves fázist ntáriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk 50 : 50 : 1 arányú diklórmetán-acetonitril-metanol eleggyel eluálva. A megfelelő frakciók bepárlása után kapott maradékot etilacetát-hexán elegyből kristályosítjuk. 0,021 g terméket kapunk, amely 122,6—1243 °C-on olvad. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 3 :2 arányú diklórmetán-acetonitril eleggyel futtatva: 0,8. 5. példa 17-Fenil-l 8,19,20-trinor-PGE2 -p-acetilfenil észter [(IV) általános képletű vegyület, ahol E jelentése (13) képletű csoport] Az 1. példa szerinti módon járunk el, kiindulási vegyületként azonban 0300 g 17-fenil-l 8,1930-trinor-PGE2-t használunk. [1 324 737 számú nagy■britanniai szabadalmi leírás, Derwent Farmdoc No. 31279T.] A reakcióban 0,089 ml trietilamint, 0,0845 ml klórhangyasav-izobutilésztert és 0,109 g p-hidroxi-acetofenont használunk. A kapott reakcióelegyet 100 ml etilacetáttal hígítjuk, és előbb 3%-os vizes citromsav oldattal, majd 7,0 pH-jú foszfátpufferrel kirázzuk. A szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 2,3% vizet tartalmazó etilacetáttal eluálva. A megfelelő frakciók betöményítése után kapott maradékot etilacetát-hexán elegyből kristályosítjuk. 0,153 g terméket kapunk, amely 91,7-92,7 °C-on olvad. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 98 :2 arányú etilacetát-víz eleggyel futtatva: 0,4. Ha az 1—5. példákban ismertetett eljárásokat a megfelelő racém PG vegyületekből kiindulva hajtjuk végre, a megfelelő racém PG-észtereket kapjuk. Szabadalmi igénypont: Eljárás a (IV) általános képletű prosztaglandin-E2 -észterek előállítására, ahol Y jelentése H OH vagy H OH, R10 jelentése (1) általános képletű csoport, ahol -CgH2g- jelentése 1-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
