173661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7ß[(2-amino-1,2-dioxo-etil)-amino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-szár,azékok előállítására
13 173661 14 100 ml vízzel mossuk, megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etanolból és utána toluolból átkristályosítjuk, így L-a-[(2-amino-l ,2-dioxo-etil)-amino]-2-tienil-ecetsav -(difenil-metil)-észtert kapunk fehér, kristályos anyagként. Olvadáspont: 157—160°, [a]o° = +59,0° (c = 1, diklór-metán). 22. példa L-a-[(2-Amino-l ,2-dioxo-etil)-amino]-2-tienil-ecet sav Az L-a-[(2-amino-l ,2-dioxo-etil)-amino]-2-tienil-ecetsavat fehér, kristályos anyagként nyerjük a 21. példában kapott (difenil-metil)-észtert a 12. példa eljárása szerint ammóniával reagáltatva. Olvadáspont 140—141° [a]ß0 =+1520 (c = 1, tetrahidrofurán). 23. példa 7/3-l/L-[(2-Amino-l ,2-dioxo-etil)-amino]-2-tienil-acetil/-amino l-3-[(l -metil-1 H-tetrazol-5 -il)-tio-metil]-8 -oxo-5 - -tia-1 -azabiciklo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karbonsav A 4. példa szerinti eljárásban L-a-[(2-amino-l ,2- -dioxo-etil)-amino]-2-tienil-ecetsavat használva, és a terméket izopropanolból átkristályosítva 7/3-l/L-(2- -amino-1,2-dioxo-etil)-amino-2-tienil-acetil/-amino 1-3- [(1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il)-tio -metil]-8-oxo-5 -tia-1 -azabidklo- [4.2.0 ]okt-2-én-2-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk halvány sárgásbarna porként, amelynek olvadáspontja 94° (bomlás). Ezt a terméket az 5. példában leírt eljárás szerint kezelve 7/3- l/L-[(2-amino-l ,2 -dioxo-etil)-amino ]-2 -tienil-acetil/-amino I -3-[(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio-metil]-8-oxo-1-azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 150° (bomlás). A nátriumsót a 15. példa szerinti eljárással kapjuk, olvadáspontja: 167-170° (bomlás). 24. példa [(Ciano-metil)-amino]-oxo-acetil-klorid 0/02 mól ciano-metil-amin-hidrokloridot és 0,025 mól oxalil-kloridot 100 ml vízmentes dioxánban 60—70°-on melegítünk nitrogén átáramoltatása közben. Egy óra múlva tiszta oldat keletkezik, és nem mutatható már ki sósavgáz a nitrogénáramban. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és a visszamaradó halványbarna olajat diklór-metánnal oldjuk, csontszénnel derítjük, és felhasználásig -30°-on tároljuk. 25. példa D<t-l/[(Ciano-metil)-amino]-oxo-acetil/■amino l-2-tienil-ecetsav-(difenil- 1 -metil)-észter 0,01 mól 2-D4ienil-glicin-(difenü-inetü)-észtert feloldunk 20 ml diklór-metánban, 0,01 mól dimetil■anilint adunk hozzá, majd —20°-on keverés ( közben hozzácsepegtetjük a 24. példa termékének a felét. A reakcióelegyet 30 perc múlva először 50 ml 1 n sósavoldattal mossuk, majd 50 ml vízzel. Nátrium-szulfáton történő szárítás után bepároljuk. 5 Viszkózus sárga masszát kapunk, amely éterrel kezelve megszilárdul. Kevés etanolból átkristályosítva D-a-l/[(ciano-metil)-amino]-oxo-acetil/-amino I -2-tienil-ecetsav-(difenil-metil)-észtert kapunk fehér, kristályos anyagként, kitermelés: 63%, olvadáspont: 10 160-161°. 26. példa 15 D-a- l/[(Ciano-metil)-amino ]-oxo-acetil/-amino l-2-tienil-ecetsav 20 A 25. példában nyert (difenil-metil)-észtert a 2. példa eljárása szerint trifluor-ecetsav és anizol (4:1) elegyével reagáltatjuk, így 74%-os kitermeléssel D-a- l/[(ciano-metil)-amino]-oxo-acetil/-amino I-2-tienil-ecetsavat kapunk. A terméket vízmentes 25 etanolból átkristályosítva fehér, kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja: 199—200°. 30 27. példa 7/3-/D- l/2-[(Ciano-metil)-amino ]-l ,2-dioxo•etil/-amino 1-2-tienil-acet il-amino/- 35 -3-[(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 40 0,01 mól D-a-l/[(ciano-metil)-amino]~oxo-acetil/-■aminol -2-tienil-ecetsavat és 0,01 mól trietil-amint 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, lehűtjük -5°-ra, és cseppenként lassan hozzáadunk 0,11 mól klór-hangyasav-etil-észtert. Az elegyet 20 percig 45 reagáltatjuk, és utána hozzáadjuk 0,01 mól 7-amino-2-[(l-metil-l H-tetrazol-5 -il)-tio-metil]-cefalospo - ránsav- (difenil-metil)-észter tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 8 órán át —5°-on, majd egy órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. >0 Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metánnal oldjuk, és vízzel összerázzuk. A szerves fázist 2 n foszforsav-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, csontszénnel derítjük, és bepároljuk. A terméket, a 7/3- D-l/2-[(Ciano-metil)-amino]i5 -l,2-dioxo-etil/-aminoí -2-tienil-acetil-amino -3- [(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil] -8-oxo-5-tia-l■azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav- (difenil-metil)-észtert szilárd, barnás habként kapjuk. Ezt trifluor-ecetsav és anizol (4:1) elegyével kezelve i0 7/3- D-l/2-[(ciano-metil)-amino]-l,2-dioxo-etil/-aminol -2-tienil-acetü-ainino -3-[(l-metil-1 H-tetrazol-5- -il)-tio-metil] -8-OXO-5 -tia-1 -azabiciklo [4.2 X) ]okt-2 -én-2-karbonsavat kapunk világos sárgásbarna színű porként, amelyet izopropanol/etil-acetát elegyből 5 kristályosítunk át, olvadáspont: 154°. 7
