173661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7ß[(2-amino-1,2-dioxo-etil)-amino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-szár,azékok előállítására
3 173661 4-csoportot) és hidroxil-csoportot, mint például a 2-, 3- vagy 4-klór-fenil-, 2-, 3- vagy 4-bróm-fenil-, 2-, 3- vagy 4-hidroxi-fenil-, 3,5-diklór-fenil-, 2-, 3- vagy 4- metil-fenil-, 2-, 3- vagy 4-etoxi-fenil-csoport stb. Az R-el jelölt sóképző ionok fémionok, például alumínium, alkálifém ionok, mint a nátrium vagy kálium, alkáli földfém ionok, mint a kalcium vagy magnézium, vagy valamilyen amin-só ion, amelyekből erre a célra sok ismeretes, például fenil-(rövidszénláncú alkil)-aminok, mint a dibenzil-amin, N,N-dibenzil-(etilén-diamin), rövidszénláncú alkil•aminok, mint a metil-amin, trietil-amin, és N-(rövidszénláncú alkil)-piperidinek, mint az N-etil-piperidin. A nátrium és kálium az előnyös sóképző ionok. Halogénatomokon a négy szokásos halogénatomot értjük, amelyek közül a klór- és a brómatom az előnyösek. A trihalogén-etil-csoport jelentésű R csoportok közül a 22í-triklór-etilcsoport az előnyös. A terimetil-szilil-csoport az előnyös tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoport. Rj csoportok tienil-, vagy furil-csoportok, azaz 2-tienil-, 3-tienil-, 2-furil-, vagy 3-furil-csoport. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű cefém-vegyületet acilezünk egy III általános képletű savval vagy valamilyen aktivált származékával, így savhalogeniddel, aktív észterrel, például p-nitro-fenil-észterrel vagy dinitro-fenil-észterrel, vagy vegyes anhidriddel, és/vagy valamilyen kapcsoló reagens, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. A II általános képletű vegyületet előnyösen valamilyen észter formájában alkalmazzuk, azaz R jelentése valamilyen könnyen eltávolítható csoport, igy difenil-metilcsoport, amely előnyös, vagy terc-butil-, trimetil-szilil-csoport stb. Egy előnyös szintézis az, amelynek során a III általános képletű savat először klór-hangyasav-alkilészterrel reagáltatjuk valamilyen bázis, például trietil-amin, jelenlétében és utána a II általános képletű vegyület difenil-metilészterével. A kapott észtert utána trifluor-ecetsawal és anizollal hidrolizáljuk, így kapunk a 4-helyzetben szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet. A só a savból a kívánt kationt tartalmazó bázissal végzett reakcióval nyerhető. Ezt a reakciót például úgy végezzük, hogy a savat feloldjuk vagy felszuszpendáljuk Araiamilyen iners szerves oldószerben, például kloroformban, tetrahidrofuránban, diklór-metánban, dioxánban, benzolban vagy hasonlókban, és körülbelül 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadunk körülbelül ekvimoláris mennyiségű II általános képletű vegyületet. A reakció termékét utána a szokásos módszerekkel, például bepárlással vagy az oldószer eldesztillálásával különítjük el. Egy másik módszer szerint egy IV általános képletű vegyületet, előnyösen valamilyen só, például a trifluor-acetát só formájában feloldunk vagy felszuszpendálunk valamilyen szerves oldószerben, igy acetonitrilben, diklór-metánban, kloroformban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban vagy hasonlóban, és észterré alakítjuk, például a trimetil-szilil észterré, bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal reagáltatva. A terméket utána egy V általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom - valamilyen szerves oldószerben, például az előbb említettek valamelyikében, alacsony hőmérsékleten, például körülbelül 0 °C-on, és valamilyen semleges savmegkötőszer, például propilén-oxid, butilén-oxid vagy hasonló jelenlétében. Az I általános képletű vegyületek, szintén előállíthatók úgy, hogy először egy olyan I általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben X jelentése acetoxi-csoport, majd ezt a vegyületet egy hetero-S-H általános képletű merkaptánnal vagy egy hetero-S-alkálifém általános képletű alkálifémsóval (előnyösen nátriumsóval) reagáltatjuk a 3 855 213, 3 890 309 és 3 892 737 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban leírt módszerekkel. Az olyan III általános képletű kiindulási anyagot — ahol R8 jelentése hidrogénatom — egy VI általános képletű a-aminosav-észterből — ahol Rx az előbb megadottakkal azonos jelentésű, és Y jelentése valamilyen könnyen eltávolítható csoport, például difenil-metil-, nitro-fenil-, dinitro-fenil-, terc-butil-, trimetil-szilil- vagy hasonló csoport — állítjuk elő, amelyet egy VII általános képletű oxálsav-származékkal — ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, és Z jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — reagáltatunk valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében. Ez a reakció egy VIII általános képletű köztiterméket eredményez. Ennek a köztiterméknek egy savval, például trifluor-ecetsawal és anizollal történő kezelése a IX általános képletű szabad savat szolgáltatja. A IX általános képletű termék ammóniával vagy egy H2NR3 általános képletű aminnal történő reagáltatása és utána megsavanyítása eredményezi a III általános képletű acilezőszert. Ennek aktivált származékait tionil-kloriddal, észterezőszerrel, anhidriddel vagy hasonlóval végzett reakcióval, szokásos eljárásokkal állítjuk elő. Más módszer szerint egy VI általános képletű a-aminosav-észtert, előnyösen a difenil-metil-észtert, p-nitro-fenil-észtert vagy dinitro-fenil-észtert, egy oxalil-halogeniddel, így oxalil-kloriddal reagáltatva egy X általános képletű vegyületet kapunk — ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, és Y jelentése az előbb felsorolt észtercsoportok valamelyike, igy difenil-metil-, p-nitro-fenil- vagy 2,4-dinitro-fenil-csoport. Ezt a származékot ammóniával vagy egy H2 N—R3 általános képletű termékhez jutunk. Ha Y jelentése nitro-fenil- vagy dinitro-fenil-csoport, úgy a XI általános képletű intermediert reagáltathatjuk a II általános képletű vegyülettel. Ha Y jelentése a XI általános képletben difenil-metilcsoport, úgy ezt az intermediert előnyösen valamilyen savval, például ecetsavban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
