173651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális új 7béta-amino-7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

17

173651

18-metoxi-3- ( 1 -me til-1 H-tetrazol-5-il-tiome til)-cef-3- em-4- karbonsav - trimetil - benzil - ammóniumsót 5 ml diklóretánban oldunk, majd keverés közben hozzáadunk 0,8 g fenil-hidrazint 1 ml diklóretánban oldva 0—5 °C közötti hőmérsékleten. 30 perc elteltével 40 ml ciklohexánt adunk a reakcióelegyhez, a képződő csapadékot szüljük, ciklohexán és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk. 1,03 g 7/3-amino -7a- metoxi-3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4- -karbonsav-trimetil-benzil-ammóniumsót kapunk. Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat: szilikagél réteg, a futtató oldószer kloroform és metanol 3:1 térfogatarányú elegye. Rf=0,l.

A kapott sót használjuk fel a (b) lépés kiindulási anyagául. A tisztított szabad karbonsavat kromatográfiás úton szabadíthatjuk fel szárított szilikagél adszorbens alkalmazásával, amelyet kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével eluálunk, és Sephadex LH—20 alkalmazásával, amelyet szintén kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével eluálunk. 0,2 g tisztított 7/3- amino -la- metoxi-3- (1-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsavat kapunk. Infravörös-spektrum(Nujol ^R,):n m cm' : 3300-3400 (NH2-csoport), 1740-^760 (/3-laktám). MMR-spektrum (deuterodimetilszulfoxid): S-értékek (ppm):

4,64 (1H, szingulett, 6-os helyzetű hidrogénatom);

4,15 (2H, széles szingulett, 3-ashelyzetű—CH2S—csoport);

3,80 (3H, szingulett, ^N-CH3 csoport);

3,40 (2H, kvartett, 2-es helyzetű hidrogénatomok) ;

3,22 (3H, szingulett, 7-es helyzetű metoxi-csoport).

(b) 7/3-Ciánométil-tioacetamido -7a-metoxi-3- (1- -metil- lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsav

Az (a) pontban leírt módon előállított 1,03 g 7/3- -amino -la- metoxi-3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsav-trimetil-benzil-ammóniumsót 14 ml diklóretánban oldjuk, az oldathoz hozzáadjuk keverés és hűtőfolyadékkal történő hűtés közben először 0,9 g N,N-dietil-anilin 2 ml diklóretánnal készült oldatát, majd pedig 0,9 g cianometil-tioacetilklorid 2 ml diklóretánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 40 percig kevertetjük, 20 ml metanolt adunk hozzá és a keverést további 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten bepároljuk, a maradékot 10 ml kloroform- 20 ml metanolt adunk hozzá és a keverést további 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten bepároljuk, a maradékot 10 ml kloroformban és 30 ml 10 %-os vizes dikáliumhidrogénfoszfát-oldatban oldjuk és 10 percig kevertetjük. Az elkülönülő kloroformos fázist kétszer kirázzuk 10 %-os vizes dikáliumhidrogénfoszfát-oldattal. Az egyesített vizes oldatokat kétszer kimossuk etilacetáttal és a pH-értéket 3n , sósavoldat hozzáadásával 2,0-ra állítjuk be. Az elkülönülő olajos anyagot etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot egyszer mossuk vízzel és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 706 mg halványbama port kapunk, amely nyers 7/3-cia- ( nometil-tioacetamido -la-metoxi-3- (1 -metil-lH-tetrazol-5-U-tiometil) -cef-3-em4-karbonsav.

A kapott nyers termék 4 ml etilacetáttal készült oldatát jéggel lehűtjük és 0,45 ml diciklohexil-amint adunk hozzá. Kristályos termék képződik, amelyet di- I etil-éter hozzáadása után szüljünk és etanolból átkristályosítva 473 mg 7/3-cianometil-tioacetamido -la- metoxi-3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4- -karbonsav-diciklohexil-ammóniumsót kapunk színtelen kristályos anyag formájában, op. 152 °C (bomlás közben).

5 A kapott kristályos sóhoz 10 ml vizet és 20 ml etilacetátot adunk, és az elegy pH-ját 10 %-os sósav-oldat hozzáadásával 2—1,5 közötti értékre állítjuk bekeverés közben. Az elegyet választó tölcsérben összerázzuk és az etilacetátos fázist leválasztjuk. A vizes fázist há- 10 romszor kirázzuk etilacetáttal, az etilacetátos oldatokat egyesítjük az eredeti etilacetátos oldattal, egyszer mossuk vízzel és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 240 mg 7/3-cianometil-tioacetamido -la- metoxi-3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il- 15 -tiometil) -cef-3-em4-karbonsavat kapunk, majdnem fehér por alakjában.

11. példa

20 7a- Metoxi-3- ( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil) -7/3-propargil-tioacetamido-cef-3-em4-karbonsav (23. vegyület)

A D. példában leírt módon előállított 6,76 g 7/3- (4 -hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzilidénamino) -7a- 25 -metoxi -3 -( 1 -metil -1H- tetrazol-5-il- tiometil)- cef - 3-em-4- karbonsav -diizopropil-ammóniumsót 25 ml metilénkloridban oldunk, a kapott oldathoz 1,08 g fenil-hidrazint adunk és a reakcióelegyet jégjiűtés közben 20 percig kevertetjük. Ezután a reakcióele- 30 gyet -15 °C-ra hűtjük le, 4,80 ml dietil-anilint és 4,45 g propargil-tioacetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet jéghűtés közben 40 percig kevertetjük, majd 30 ml metanolt adunk hozzá és további 2 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Az elegyet csökken- 35 tett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, a kapott oldatot kevés vízzel mossuk és háromszor kirázzuk 10 %-os vizes dinátriumhidrogénfoszfát-oldattal. Az extraktumokat egyesítjük, és a pH-jukat 3n sósav-oldat hozzáadásával 2,5-re állítjuk 40 be. Az elkülönülő olajos anyagot etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 2,72 g szirupszerű anyagot kapunk, amely 7a-metoxi-3- ( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil) -7/3- propargil-tioacetamido-cef-3-em4-karbonsav.

MMR-spektrum (deuteroacetonitril és deuteriumoxid):

S -értékek (ppm):

5,10 (szingulett, 6-os helyzetű hidrogénatom);

4,3-4,6 (kvartett, 3-as helyzetű —CH2 - csoport);

3,98 (szingulett, 3-as helyzetű ÍN—CH3 csoport a tetrazol-gyűrűn);

3,70 (szingulett, 7-es helyzetű -CH2SCH2CO- vagy -CH2 SCH2 CO-csoport) ;

3,60 (szingulett, 7-es helyzetű —CH2SCH2CO—vagy —CH2 SCH^ CO -csoport);

3.5—3,7 (multiplett, 2-es helyzetű hidrogénatomok); 3,50 (szingulett, 7-es helyzetű metoxi-csoport).

All. példában ismertetett eljárás alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő a következő szubsztituált-acetil-kloridokat alkalmazva propargil-tioacetil-klorid helyett:

4.89 g szidnon-3-il-acetil-klorid alkalmazásával 2,67 g 7a-metoxi-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7/3- szidnon-3-il-acetamido-cef-3-em4-kavronsavat kapunk (24. vegyület).

4.90 g 1-cianoetil-tioacetil-klorid alkalmazásával

2,91 g 7/3- (1-cianœtil-tiacetamido) -7a-metoxi-3-(1-9