173641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos prazosin-hidrokloridok előállítására
3 173641 4 vízmentes módosulat, amelyet „a-módosulat”-nak nevezünk. Azt találtuk, hogy az a-módosulat viszonylag nem higroszkópos és stabilis. Ez nagyon előnyös a kezelés, raktározás és kikészítés szempontjából. A prazosin-hidroklorid itt leírt egyéb kristályos, vízmentes, nem szolvatált módosulatait egyszerűség kedvéért ,^-módosulat”-nak, „7-módosulat”-nak és „anhidrát”-nak nevezzük. Leírjuk a szolvátot is, a prazosin-hidroklorid-metanolátot. A „viszonylag nem higroszkópos” kifejezés azt jelenti, hogy egy olyan mintát, amely kezdetben legfeljebb körülbelül 0,5 % vizet tartalmaz, körülbelül 30 napon át körülbelül 37°C hőmérsékleten tartunk körülbelül 75 % relatív nedvességtartalom mellett, és ez a kísérlet végén sem tartalmaz 1,5 %-nál több vizet. Azt a prazosin-hidrokloridot, amely jelentéktelen mennyiségű, legfeljebb körülbelül 1,5 % feleslegben levő vizet tartalmaz, a találmánnyal összefüggésben vízmentesnek tartjuk. A prazosin-hidroldorid előnyös, új és értékes a-módosulatát könnyen és reprodukálhatóan állíthatjuk elő a prazosin-hidroklorid bármely módosulatának, beleértve a hidrátokat és a szolvátot is, a melegítésével, alkalmas szerves oldószer jelenlétében, körülbelül 1009C és 200°C közötti hőmérsékleten, előnyösen valamely alkoholos oldószer jelenlétében, körülbelül 125—160°C hőmérsékleten. Előnyös alkoholos oldószerek a körülbelül 5 —7 szénatomos alifás és aliciklusos alkoholok. Az ilyen alkoholok példái az izoamilalkohol, n-pentanol, 2-metil-l-butanol, ciklopentanol, 1-metilciklopentanol, 2-metilciklopentanol, ciklohexanol, 1-metilciklohexanol, 3-metilciklohexanol, 2-metil -3-pentanol, 4-metil-l-pentanol, 2-metil-3-hexanol, 2-metil-2-hexanol, cikloheptanol és hasonlók. A prazosin-hidroklorid a-módosulatának előállítására különösen alkalmas az izoamilalkohol, amely 3- metil-l-butanolként is ismert, ez ugyanis könnyen hozzáférhető és hatásosan használható fel a prazosin-hidroklorid kívánt kristályos polimorf alakjának előállítására. Az előnyös hőmérséklet az a-módosulat előállítására, ha izoamil Jkoholt használunk, egyszerűség kedvéért körülbelül 132°C, ez ennek az alkoholnak a forráspontja atmoszférikus nyomáson. A prazosin-hidroklorid a-módosulatának előállításakor előnyös, ha az alkoholos oldószert olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely elegendő ahhoz, hogy a prazosin-hidroklorid legalább részben feloldódjon, amikor az elegyet az előnyös hőmérséklettartományba eső hőmérsékletre melegítjük. 1 g prazosin-hidrokloridra számítva általában körülbelül 4- 25 ml alkoholra van szükség, bár megfelelő eredmények elérése céljából néhány esetben az alkoholt ennél nagyobb vagy kisebb mennyiségben is alkalmazhatjuk. A prazosin-hidroklorid a-módosulatának gyakorlatilag teljes képződéséhez szükséges idő a fenti eljárásban néhány perc és körülbelül 6 óra vagy ennél hosszabb idő között változhat. Egy adott esetben az optimális időszükséglet számos tényezőtől függ, így például a pontos hőmérséklettől és az oldószerként alkalmazott alkoholtól. Ha az eljárást forrásban levő izoamilalkohollal valósítjuk meg, a kívánt a-módosulat gyakorlatilag teljes képződéséhez szükséges idő általában körülbelüj 2-3 óra. A prazosin-hidroklorid a-módosulata képződésének mértékét egyszerűen oly módon követhetjük, hogy mintát veszünk, szobahőmérsékletre hütjük, a csapadékot szűréssel elkülönít-2 jük és káliumbromidban felvesszük az infravörös spektrumát. Amint az alábbiakból kiderül, a prazosin-hidroklorid nem-hidratált módosulatainak jellegzetes infravörös spektruma van. 5 Ha a kiindulási anyagként alkalmazott prazosin-hidroklorid szolvát, így metanolát, vagy pedig valamelyik hidrát, előnyös, bár nem lényeges, ha a prazosin-hidroklorid a-módosulatának előállításához szükséges melegítés folyamatán a szolvát vagy hidrát 10 molekulát, például a metanolt vagy vizet desztillációval eltávolítjuk. Ha az eljárás során a prazosin-hidroklondot valamely alkoholos oldószerben, így izoamilalkoholban valamivel körülbelül 125°C alatti hőmérsékleten me- 15 legítjük vagy ha a prazosin-hidroklorid a-módosulatának előállítására fentiekben előnyösnek nevezett hőmérséklettartomány feletti hőmérsékleten végezzük a melegítést, azonban nem elég hosszú ideig, a keletkező termék vagy a prazosin-hidroklorid 20 y-módosulatának nevezett kristályos polimorf módosulat, vagy az a- és y-módosulat keveréke lesz. A prazosin-hidroklorid metanolátját úgy állíthatjuk elő, hogy a prazosin-hidroklorid bármelyik, lényegében vízmentes módosulatát metanolban szuszpen- 25 dáljuk. Szobahőmérsékleten végezve az átalakítást általában körülbelül 3 óra elegendő. A metanolát képződése magasabb hőmérsékleten történő melegítéssel sokkal gyorsabban mehet végbe. így például a metanol forráspontján a szolvát képződés körülbelül 30 10 perc alatt végbemegy. A terméket a szokásos módokon különítjük el. A metanolát elemzési eredménye azt bizonyítja, hogy a prazosin-hidroklorid és a metanol mólaránya 1:1. Ha a fenti metanolátot olyan hőmérséklet hatásá- 35 nak tesszük ki, amely elegendő a szolvát molekula eltávolításához, a prazosin-hidroklorid ^-módosulatát kapjuk. Ez történik például, ha a metanolátot körülbelül 12 órán át 135°C-on vagy körülbelül 24 órán át 110°C-on melegítjük. A metanol eltávolítása 40 meggyorsul, ha a melegítést csökkentett nyomáson, például vákuum szárítószekrényben végezzük. A prazosin-hidroklorid különböző módosulatainak jellemzői Infravörös spektrum 45 A prazosin-hidroklorid három vízmentes kristálymódosulatának, a metanolátnak, a hidrátoknak és az amorf dehidrátnak az infravörös spektruma, ha a hagyományos módszerekkel, így kálium-bromidos tablettában vagy nujolos mullszövetben vesszük fel, 50 gyors és kényelmes módszer ezeknek a módosulatoknak a jellemzésére. Infravörös spektroszkópiával azonban nem különböztethetjük meg egymástól az egyes hidratált módosulatokat. A prazosin-hidroklorid a-módosulatának jellegzetes infravörös spektrumát 55 mutatja az l.ábra. A 2.ábrán látható infravörös spektrumot prazosin-hidroklorid-polihidrát mintával (nedvességtartalom: 12%) kaptuk. Az infravörös spektrumot és a minta víztartalmát együttesen használhatjuk a polihidrát jellemzésére. A prazosin-hidro- 60 klorid a-, ß- és 7-polimorf módosulatainak, a polihidrátjának, az anhidrátjának és a metanolátjának a kálium-bromidban felvett infravörös spektrumát hasonlítjuk össze a 3. ábrán. A spektrumokat Perkin-Elmer Model 21 infravörös spektrofotométeren vet- 65 tűk fel KBr pasztillákban, amelyeket úgy készítettünk, hogy egy megfelelő minta 1 mg-ját mozsárban 300 mg káliumbromiddal elporítottuk, majd a keveré
