173592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-acil-oxi-metil-háromszög, inedx2/es-cefem-származékok előállítására
173592 12 p-nitro-benzil-7-(2 ’-tienil-alfa-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-acetamido)-3- -acetoxi-metii-2-cefem4-karboxiláttá, p-nitro-benzil-7-(2 ’-tienil-acetamido)-3- -metilén-cefem-4-karboxilát-l -oxid átalakítása p-nitrobenzil-7-(2 ’-tienil-acetamido)-3-acetoxi-metil-2-cefem4-karboxiláttá, p-nitro-benzil-7-(2 ’,2 ’-dimetil-3 ’-acetil-5 ’-oxo-4’-fenil-imidazolidin-l ’-il)-3- -metilén-cefam4-karboxilát-l -oxid átalakítása p-nitro-benzil-7-(2 ’,2 ’-dimetil-3 ’-acetil-5 ’-oxo-4’-fenil-imidazolidin-l ’-il)-3-acetoxi-metil-2cefem4-karboxiláttá, benzil-7 -[2 ’,2 ’-dimetil-5 ’-nitrozo-5 ’-oxo- 4’-(4”-klór-feníl)-imidazolidín-l ’-il]-3- -metilén-cefam4-karboxilát-l -oxid átalakítása benzil-7-[2 ’,2 ’-dimetil-3-nitrozo-5 ’-oxo4’-(4’’-klór fenil)-imidazolidin-l ’-il]-3- acetoxi-metil-2-cefem4-karboxiláttá. Az í általános képletű 3-acil-oxi-metil-A2-cefem-észterek különböző termékekként használhatók antibiotikus hatású cefalosporinok előállításához. A A2-cefem terméket a 3 705 897 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint kezelve megfelelő A3-cefem-észtert kapunk. Bár a leírt módszerek speciálisan 3-halogén-metil-A2-cefem-vegyületekre vonatkoznak, mégis teljes mértékben alkalmazhatók az I általános képletű 3-acii-oxi-metil-A2-cefem-észterekre. A fenti Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalomban leírt módszer a A2-cefemvegyület cefem-szulfoxiddá történő, oxidálószerrel végrehajtott oxidációjából áll. Az oxidált terméknek legalább egy részében a A2-helyzetű kettőskötés A -helyzetűvé izomerizálódik. A szulfoxid kettőskötésének izomerizációja teljessé tehető a termék tercier aminnal való kezelése által. A képződött A3-cefem-szulfoxidot a megfelelő szulfiddá redukáljuk valamely meghatározott redukálószer segítségével. Ha ezt a módszert a találmány szerinti eljárás I általános képletű termékeire alkalmazzuk, 3-acil-oxi-metil-A3-cefem-észtert kapunk. Itt érdemes megjegyezni, hogy a találmány szerinti eljárással kapott I általános képletű A2 -cefem-termék mellett általában kisebb mennyiségben megfelelő A3-cefeih-vegyület is képződik. E két termék természetesen elválasztható egy vagy több, általánosan ismert technika, így a fentebb leírt eljárások segítségével. Mivel azonban a A2 -cefemvegyületet szokásosan azzal a céllal állítjuk elő, hogy majd antibiotikus hatású A3 -cefemvegyületté alakítsuk át, ezért elválasztásra nincs szükség. A találmány szerinti eljárással kapott A2-ccfemvegyületek és A3-cefemvegyületek keveréket a fentebb leírt körülmények között kezelve a kívánt A3-cefemvegyületet állíthatjuk elő. A kiindulóanyagban szennyezésként jelenlevő A3-cefemvegyületet egyszerűen szulfoxiddá oxidáljuk és szulfiddá visszaredukáljuk, és így a kívánt terméket nyerjük ki. 11 A megfelelő A3-cefemsavak jelentős antibiotikus hatást mutatnak. Ilyen vegyületek az észterfunkció hasításával állíthatók elő. Az észter csoport lehasítása — a védőcsoport természetétől függően — jól ismert eljárásokkal hajtható végre, így 1. savval, mint trifluor-ecetsawal, hangyasavval vagy sósavval kezelve, 2. cinkkel és savval, mint hangyasavval, ecetsavval vagy sósavval kezelve, vagy 3. palládium, platina, ródium vagy ezek vegyületének jelenlétében végzett hidrogénezéssel, szuszpenzióban vagy hordozón, mint bárium-szulfáton, szénen vagy alumínium-oxidon. Ezenfelül a képződött 3-acil-oxi-metil-A3-cefemsav más, antibiotikus hatású cefalosporinokká alakítható át a 7-helyzetű arnido- vagy imidocsoportot szabad 7-aminocsoporttá való hasításával és újraacilezésével. A hasítási és újraacilezési módszerek jól ismertek a cefalosporin-kémiában. így a találmány szerinti eljárással számos jól ismert cefalosporin-antibiotikum állítható elő. Közéjük tartozik például a 7-(2-tienil-acetamido)-3- ■acetoxi-metil-3-cefem4-karbonsav-nátriumsó (cefalotin), a 7-(aIfa-amino-fenil-acetamido)-3-acetoxi-metil-3-cefem4-karbonsav (cefaloglicin), és a 7-dano-acetamido 3-acetoxi-metil-3-cefem4-karbonsav-nátriumsó (cefacetril). A találmány további ismertetésére szolgálnak a következő példák, anélkül, hogy a találmány körét korlátoznák. Preparálási példákat is közlünk az I általános képletű vegyületek felhasználásának bemutatására. 1. példa 5 ml ecetsavanhidridhez 500 mg (1 millimól) p-nitro-benzil-7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefam4- ■karboxilát-l-oxidot adunk. A kapott keverékhez 1 csepp acetil-kloridot adunk és visszafolyatás közben 130-140 °C-on 2 3/4 óráig forraljuk, majd lehűtjük. Etil-acetátot adunk hozzá és a keveréket vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves réteget elválasztjuk és bepárolva hab alakú p-nitro-benzil-7-fenoxi-acetamido-3-acetoxi-metil-2-cefem4-karboxilátot kapunk. NMR (mágneses magrezonancia spektrum): 5 (CDCI3) 2,00 (s, 3H, acetoxi), 4,53 (s, 2H, -OCH2NH-), 4,70 (d, 1H, J = 4,5 Hz, C6-H), 5,73 (d, 1H, J = 4,5 Hz, C7-H), 5,13 (bs, 1H, C4-H), 6,50 0’s, 1H, C2-H), 5,20, 5,33 (2s, 1H + 1H, -CH20-), 6,75—7,30 (m, 5H, fenoxi), 7,50, 8,13 (2d, 2H + 2H, AB. J = 9 Hz, nitro-benzil-karboxilát). 2. példa 10 ml benzolhoz 500 mg (1 millimól) p-nitro-b enzil-7 -f eno xi-acetamido-3-metilén-cefam4-karb-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 f.
