173590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6-metil-8-tiometil- ergolin- származékok előállítására
5 173590 6 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek prolaktin-inhibitorok. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a prolaktin szekrécióra vonatkozó gátló hatását az alábbi kísérlettel valószínűsítettük: körülbelül 200 g súlyú, Spraque-Dawley törzsből származó felnőtt hím patkányokat használtunk, amelyeket légkondicionált helységben tartottunk szabályozott megvilágítás mellett (reggel 6 órától este 8 óráig) élelemmel és vízzel kellően ellátva. Minden egyes kísérletben a patkányokat lefejezéssel leöltük és a szérum 150 pl alikvot részében meghatároztuk a prolaktint. Minden egyes hím patkány az ergolin-származék beadása előtt 18 órával intraperitoneális injekció formájában 2,0 mg reszerpin vizes szuszpenziót kapott. A reszerpinnek az a feladata, hogy a prolaktint egységesen magasabb szinten tartsa. A találmány szerinti eljárással előállított vegyiileteket 10%-os etanolban oldottuk úgy, hogy az oldat koncentrációja 10 pg/ml volt és ebből 50 p g/kg szabványos dózist adtunk be a kísérleti állatoknak, intraperitoneális injekció formájában. Minden egyes vegyületet 10 patkányból álló csoportnak adtuk be és a 10 kezeletlen patkányból álló kontroll csoportnak ekvivalens mennyiségű 10%-os etanolt adtunk. Egy órával a kezelés után a patkányokat lefejezéssel leöltük és a szérumot összegyűjtöttük az előbbiekben említett prolaktin meghatározására. Az eredményeket ’’Students’s ”t” módszerrel [amely számértékek matematikai összehasonlítására szolgál, 1. Henry L. Alder, Edward B. Roessler, „Introduction to Probability and Statistics”, kiadó W.H. Freeman and Co., második kiadás, 1962, 123—125. oldal] értékeltük, hogy a „p” jelentőségének a szintjét kiszámítsuk. A kezelt patkányok prolaktin szintje és a kontroll patkányok prolaktin szintje közötti különbséget elosztva a kontroll patkányok prolaktin szintjével, megkapjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek tulajdonítható prolaktin szekréció inhibiciót, százalékban kifejezve. Az alábbi táblázat szemlélteti a prolaktin inhibició százalékát egy sor, a (II) általános képletü vegyületek — mely képletben, R, R1 és a kipontozott vonal jelentése a fent megadottakkal egyező - kör&e tartozó vegyidet eset&en. A táblázat 1. oszlopában a vegyület nevét, a 2. oszlopban a vegyület dózis szintjét a prolaktin inhibiciós próbában, a 3. oszlopban a prolaktin inhibició százalékát, a 4. oszlopba a jelentőség szintjét adjuk meg. I. táblázat Prolaktin A vegyület neve Dózis inhibició „p” %-ban érték D-6-metil-8-fenil-merkapto-metil-9,10-didehidro-ergolin 10 p g 50 < 05 I. táblázat folytatása A vegyület neve Dózis Prolaktin inhibició %-ban ..P” érték D-6-metil-8-metil-merkapto-metil-9,10-didehidro-ergolin 10 p g 62 < .01 D-6-metil-8-acetiltiometil-ergolin 10 p g 40 < .01 D-6-metil-8--merkaptometil-ergolin 10 p g 66 < .001 D-ó-metü-8-metilmerkapto-metil-ergolin 10 p g 49 < .001 D-2-klór-6-metil-8--merkapto-metil-ergolin 10 p g 46 < .001 D-6-metil-8-tio-cianometil-ergolin 10 p g 41 < .001 D-6-metil-8-acetiltiometil-9,10--didehidro-ergolin 10 p g 44 < .01 A találmány szerinti eljárással előállított prolaktin inhibitor tulajdonságú vegyületek potenciálisan hasznosak a nőstény emlősök mirigyes rák (adenocarcinoma) növekedések visszaszorításában is. Megállapítottuk például, hogy a D-6-metil-8-tioacianometil-ergolin képes a nőstény patkányokban 1,2 mg/kg dózis szintű dimetilbenzantracén beadással indukált mirigyes rák növekedésének visszaszorítására. A vegyiileteket a nőstény patkányoknak tengericsíraolajban szuszpendálva adjuk be, bár gyakorlatilag a vegyületet gyógyászatiig elfogadható savaddíciós só formájában vizes oldatban is beadhatjuk. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alább következő 1—6. példákban szemléltetjük. 1. példa 2 g D-6-metil-8-(p-toluolszulfoniloxi-metil)-ergolint, 2 g nátriumtiocianátot és 100 ml dimetilszulfoxidot (DMSO) elegyítünk. A reakcióelegyet 100-110°C hőmérsékleten 4,5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután hűtjük és jeges vízbe öntjük. A 6-metil-8-tiocianometil-ergolin vízben oldhatatlan és kiválik. A szilárd anyagot szűrjük, éterhexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, az anyag körülbelül 181—183°C hőmérséldeten bomlás közben olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
