173571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,7-benzomorfán-származékok előállítására
7 173571 8 klóratom. Az a XVII általános képletü vegyület, ahol Y klóratom és a C, és C3 szénatomokon transz-helyzetű csoportokkal van helyettesítve, nem ciklizálódik 6,7-benzomorfán-gyürűvé. Azonban, mivel ennek a hidiokloridja kloroformban kevésbé oldódik, mint a cisz-diasztereomeré, ezt a felesleges izomert nagyrészt szűréssel eltávolíthatjuk az elegy bői Ha a maradék oldatot ezután meglúgosítjuk, a kapott XVII általános képletű cisz-izomer könnyen ciklizálódik XVIII általános képletű 6,7-benzomorfánná, miközben a még mindig jelenlevő XVII általános képletű transz-izomer változatlan marad. A hidroklcridok kristályosításával történik a szétválasztás és a tisztítás. A XVII és XVIII általános képletben R, R3 és R5 jelentése a fenti. Az R helyén metil-csoportot, R3 helyén metoxi-csopcrtot és R5 helyén metil-csoportot tartalmazó vegyület előnyös különösen (XIX képletű vegyület). A XVIII általános képletű, előnyösen XIX képletű vegyületet más I általános képletű vegyületté alakíthatjuk - ahol R és R] metil-csoport és R7 hidroxii-csoport -, ha a XIX képletű vegyületet éterhasitó reagenssel, például hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal kezeljük. A XIX képletű vegyületet olyan szerrel is kezelhetjük, amely az aminc-csoportból eltávolítja a metil-csoportot. A benzomorfán-kémiában szokásos ciánbromiddal kezelve a XIX képletű vegyületet olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R metil-csoport, Rj hidrogénatom és R2 metoxi-csoport: XX képletű vegyület. A XX képletű vegyületben a nitrogénatomot helyettesíthetjük az Rt jelentésével szereplő szubsztituensekkel (hidrogén kivételével), ha szénhidrogén halogenidekkel közvetlenül alkilezzük vagy közvetve acilhalogenidekkel acilezzük, majd az acil-csoportokat komplex fém-hidridekkel, például lítium-aluminium-hidriddel alkil-csoportokká redukáljuk. Mindkét módszer ismeretes a benzomorfán-kémiában (69.08529 számú holland szabadalmi bejelentés). Ily módon XXI általános képletű vegyületeket kapunk - ahol R, jelentése a hidrogénatomot kivéve az I általános képletnél megadott. A XXI általános képletű vegyületekben a metoxi-csoportot helyettesíthetjük az R2-nél szereplő szub sztituensekkel, ha először a metoxi-csoportot hidroxil-csoporttá alakítjuk, majd kívánt esetben a hidroxil-csoportot alkilezzük vagy acilezzük. A metoxi-csoportot előbb is átalakíthatjuk hidroxil-csoporttá, mielőtt a fenti módon bevisszük az Rj szubsztituenst és kívánt esetben ezt követően alkilezzük vagy acilezzük a hidroxil-csoportot. Mindkét esetben I általános képletű 6,7-benzomorfán-származékokat kapunk, ahol R jelentése metil-csoport, R! jelentése hidrogénatomot kivéve az I általános képletnél megadott és R2 jelentése ugyancsak az ott megadott. Mivel a 6,7-benzomorfán gyűrű-rendszerben a piperidin gyűrű csak cisz-helyzetben kapcsolódik a :etrahidro-naftalin maghoz, az I általános képletű «együletek csak egy racém formában fordulhatnak elő a két aszimmetrikus szénatom jelenléte ellenére. Balra és jobbraforgató I általános képletű enantiomereket úgy kapunk, ha antipódokra bontjuk a racém vegyületet. A találm'y tárgyát képezik az enantiomerek is. Az optikailag aktív vegyületeket, előnyösen az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek rezolválásával kapjuk, majd a nitrogénatomot a fent leírt módon szubsztituáljuk. A rezolváláshoz optikailag aktív savakat, például (+) és (—) borkősavat használhatunk. A találmány szerint előállított I általános képletű 6,7-benzomorfánok farmakológiai tulajdonságait az alábbi módon vizsgáltuk meg: Az A táblázat tartalmazza a vizsgált I általános képletű vegyületekben szereplő R, Rí és R2 szubsztituensek jelentését is. A vizsgálatokat a következő módon végeztük: Farok visszahúzódási vizsgálat patkányon: A vegyületek analgetikus hatását az úgynevezett farok visszahúzódási teszttel mutattuk ki 250 ±10 g súlyú patkányokon lényegében Janssen, P. A. J., Niemegeers C.J. E. és Dony J. G. H. által az Arzneimittel-Forsch, 13, 502 (1963)-ban leírt standard módszerrel. A leírt módszertől annyiban tértünk el, hogy a méréseket gyakrabban végeztük, a kikapcsolási időt 15 másodpercről lecsökkentettük 10 másodpercre és az eredményeket az érzéstelenítés három szintje szerint értékeltük ki: a) mérsékelt érzéstelenítés (M. A. az A) táblázatban) a farok visszahúzódási reakció idő 6 másodpercnél több és 10 másodpercnél kevesebb, b) kifejezett érzéstelenítés (az A) táblázatban P. A.) nincs farok visszahúzódási reakció 10 másodpercnél hosszabb ideig, de a meleg vizes pohárban a farok mérsékelten mozog, c) műtéti érzéstelenítés (az A) táblázatban S.A.) 10 másodpercnél hosszabb ideig nincs farok visszahúzódási reakció és a farok nem is mozog vagy reagál. Az A) táblázatban szerepelnek a szubkután beadott dózisok (mg/tskg, amely dózisok az EDS0 értékeket adják), valamint az egyes vegyületekre nézve a kívánt érzéstelenítési szint eléréséhez szükséges megbízhatósági határok (M. A., P. A. és S.A.), összehasonlítás céljából az A) táblázatban megadjuk a Nalorphine és a Pentazocine megfelelő értékeit is. Nalorphine típusú hatás patkányon: A tesztelt vegyületek nalorphine típusú hatását, azaz a vegyületek hatását a légzéscsökkenés megfordítására, a vonaglási reflex elvesztésére, izommerevségre, műtéti analgeziára, és a nagy mennyiségű fentanyl adagolására fellépő fülkagyló és szaruhártya reflexek blokkolására oly módon vizsgáltuk, hogy Wistar-féle patkányoknak 0,63 mg/tskg mennyiségű fentanylt adtunk, ami a lent jelenségeket kiváltja. A fentanyl-dózis beadagolása után 30 perccel azonos állatoknak a teszt-vegyületeket és Nalorphint, valamint Pentazocint adagoltunk intravénásán összehasonlítás céljából. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
