173553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminoalkánsav-fenilalkilészterek előállítására
9 173553 10 meg. Az aktív felvétel a rádioaktív felvételnek az a része, amit nagykoncentrációjú kokain meggátol. Minden egyes dózist legalább 4 állatnak adtuk be. B) Farmakológiai vizsgálatok 5 1. 5-hidroxi-triptofán hatását potenciáló vizsgálat Az 5-hidroxi-triptamin felvételének gátlása potenciálja a beadott 5-hidroxi-triptofán hatásait, 10 ennek oka valószínűleg az 5-hidroxi-triptofán mennyiségének növekedése a receptorban. Három egérnek adtuk be a vizsgálandó gyógyszereket 1 órával (vagy 4 órával, vagy 24 órával) a dl-5-hidroxi-triptofán 90 mg/kg iv. dózisban történő beadása 15 előtt. Az 5-hidroxi-triptofán maga csak gyenge viselkedési szindrómát eredményezett, de az előkezelt egerek jellegzetes viselkedési szindrómát mutattak, ami 5 perc múlva következett be: reszketés, lordosis, a hátsó lábak abdukcióba 20 kerülése és fejrángatás. A szindróma erősségét 0 — +3-mal jelezzük. Minden csoport három állatból ál, és legalább 4 csoportot vizsgáltunk meg 25 mg/kg ip. dózissal, összehasonlítás céljára imipraminnal (Tofranile®) kezelt kontrollcsoportot 25 használtunk, mivel az imipramin a dl-5-hidroxi-triptofánt folytonosan potenciálja. Valamennyi állatnál megállapítottuk egy logaritmikus dózis-hatásgörbéből a vizsgált vegyidet legkisebb dózisát, amely a maximális +3 jelölést érte el, és ezt a táblázatban effektiv dózisnak nevezzük. Patkányoknál arritmiát előidéző gyógyszerek A vizsgált vegyületeket Nembutal®-lal érzéstelenített hím patkányoknak intravénásán beadtuk. A dózisokat fokozatosan növeltük a halálos dózisig, és feljegyeztük az első dózist, amely arritmiát idézett elő. Akut toxicitás, viselkedés és antikolinerg hatás vizsgálata egereknél A vegyületeket 6 egérnek intravénásán adtuk be. Az LDSo az a dózis, amely 7 n^pon belül az állatok 50%-ára halálos. Az állatokon agyvérzés, tántorgás, elcsöndesedés, erős görcsös fájdalom volt megfigyelhető. Zöld fényben pupillatágulást (mydriasis) mértünk, ami periferikus antikolinerg hatásra mutat. A fenti vizsgálatok eredményeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze. A kódszámoknak megfelelő vegyületeket a leírás bevezető részében ismertettük (4. oldal). Valamennyi találmány szerinti vegyületet sója, így hidrokloridja vagy hidrobromidja alakjában alkalmaztuk. Vegyület A felvétel gátlása (50%) in vivo 5-HT*) NA2) mg/kg ip. 5-HTP3) potenciálása effektiv dózis mg/kg ip. Akut toxicitás LD50 mg/kg iv. Arritmia, ahol arritmia jelei mutatkoztak mg/kg iv. GEA 654 15 >40 1 70 63 GEA 699 15 >40 7-GEA 916 15 >40 8-GEA 917 25 >40 5-GEA 935 5 >40 3-GEA 937 10 >40 12-Imipramin 24 6 15 28 8 ‘) 5-HT * 5-hidroxi-triptamin, 1 x 10-7 mól 3) NA = 1-noradrenalin, I x 10~7 mól 3) 5-HTP = 5-hidroxi-triptofán A farmakológiai vizsgálatoknál kapott eredmények kiértékelése A találmány szerint előállított vegyületek blokkolják az 5-hidroxi-triptamin felvételét agysze- 60 letekben in vivo, de nem gátolják a noradrenalin felvételét. Mint az 5-hidroxi-triptamin inhibitorai, a találmány szerinti vegyületek az imipraminnál in vivo sokkal hatásosabbak. Az új vegyületek az 5-hidroxi-triptofán hatását lényegesen kisebb dózi- 65 sokban potenciálják, mint az imipramin. Az egyik találmány szerinti vegyület intravénás toxidtása lényegesen kisebb mint az imipraminé. Az új vegyületek periférikus antikolinerg hatása az imipraminéval azonos vagy kisebb. Az szívre gyakorolt toxikus hatás sokkal gyengébb mint az imipraminé. A fenti eredmények azt mutatják, hogy az új vegyületek az imipra minnál sokkal szelektívebbek 5
