173541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-fenilszulfinil-pregna-4,17(20),20-trién-3-onok előállítására
5 173541 6, további szubsztituenseket hordoznak. Szakember számára jól ismert, hogy a szteroid-vegyületek egyes helyzeteiben sztérikus gátlás miatt reakció egyáltalán nem vagy csak igen erélyes körülmények között hajtható végre. Különösen érvényes ez a megállapítás a szteroid-váz 11-es és 17-es helyzetű szénatomjaihoz kapcsolódó szubsztituensekre, ebben az esetben ugyanis a 18-as és 19-es helyzetű metil-csoportok igen erős sztérikus gátlást fejtenek ki. Ismert például, hogy a transz-dihidro-androszteron a 3-as helyzetben szobahőmérsékleten is jó hozammal acetilezhető, míg e vegyület 17-es helyzetű szekunder hidroxil-csoportjának acetilezéséhez 20 órán át 115 C°-on végzett reakcióra van szükség [lásd Helv. 20, 1280 (1937)] Az etiszteron és a A9( 111 -etiszteron 170-helyzetű hidroxil-csoportja a transz-dihidro-androszteron megfelelő hidroxil-csoportjánál lényegesen nagyobb mértékben gátolt, az előbbi vegyületek ugyanis tercier alkohol-csoportot tartalmaznak. Rendkívül meglepő tehát az a felismerésünk, hogy az etiszteron és a A9 (1 * ) -etiszteron 17/3-helyzetű, sztérikusan igen erősen gátolt hidroxil-csoportja még a nagy tárigényű benzolszulfénsav-kloriddal is könnyen reakcióba lép. Ismert, hogy számos egyéb, sztérikusan nem gátolt alifás vegyületekkel egyszerűen végrehajtható reakció a szteroidok sztérikusan gátolt 17-es helyzetében egyáltalán nem megy végbe, így például a 17-oxo-szteroidok sztérikus gátlás miatt sem a (C6H5 )3P=CHCOOC2Hs képletű Wittig-reagenssel, sem a (C2HsO)2POCH2COOC2Hs képletű Horner-reagenssel nem reagálnak [lásd Tetrahedron Letters 959 (1963) és J. Org. Chem. 30, 505 (1964)]. Rendkívül meglepő tehát az a tény, hogy a Horner és Binder által egyszerű, szubsztituálatlan alifás és monociklusos propargilalkoholok átalakítására ismertetett reakciók szteroidokon is végrehajthatók. Az etiszteron- és A9^1 ^-etiszteron-molekulához kapcsolódó további szubsztituensekre tekintettel rendkívül meglepő az a tény is, hogy a reakció igen szelektíven zajlik le. A Horner és Binder által kiindulási anyagként felhasznált propargilalkoholok a hármas kötésen kívül egyéb reakcióképes csoportot nem tartalmaztak. Figyelembe véve azt a tényt, hogy a benzolszulfénsavklorid olefinekkel reakcióba lép [lásd J.C.S.Chem. Comm. 21, (1974)], egyáltalán nem volt előre látható, hogy a reakció során az etiszteron 4-es helyzetű kettős kötése, illetve a A9^1 ^-etiszteron 4-es és 9(ll)-es helyzetű kettős kötése nem szenved változást. A találmány szerinti eljárással tehát könnyen hozzáférhető androsztán-típusú szteroidokból állíthatunk elő olyan új vegyületeket, amelyek igen előnyösen alkalmazhatók az értékes gyógyászati hatással rendelkező (VII) általános képletű kortikoszteroidok szintézisében kiindulási anyagként. A találmány szerinti eljárással előállított új (VI) általános képletű vegyületekből a (VII) általános képletű kortikoszteroidok az alábbi módon állíthatók elő. Első lépésben a (VI) általános képletű vegyületeket Michael-addícióval (VIII) általános képletű szulfoxid-származékokká alakítjuk, melyeket tiofil reagensekkel kezelve (IX) általános képletű enol-vegyületeket nyerünk. A (IX) általános képletű vegyületeket R2iOOH általános képletű peroxid-vegyületekkel vagy halogénezőszerekkel reagáltatva és a kapott terméket savasan hidrolizálva majd Kat(OR21 )n általános képletű vegyülettel reagáltatva vagy a (IX) általános képletű vegyületeket katalitikus mennyiségű sav jelenlétében hidrolizálva majd az R, l kialakításával kapjuk a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet. A fenti képletekben Z jelentése —O—R20 általános képletű csoport, amelyben R2o jelentése 1—5 szénatomos alkil-csoport, R21 jelentése a fenti, Kát szerves vagy szervetlen kationt jelent és n az adott kation vegyértékével azonos számot jelent. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban az „androszténdion” megjelölésen androszt-4-én-3,20-diont értünk. Az NMR-spektrumokat Varian-A-60 spektrofotométeren tetra met ilszilán belső standard felhasználásával regisztráltuk. A sávok adatait a 6-skála szerint adtuk meg. Az olvadáspont-értékeket Thomas Hoover típusú berendezésen mértük. Az ultraibolya spektrumokat Beckman DV Model 2400 spektrofotométeren regisztráltuk, míg az optikai forgatóképesség -ért ékeket Perkin-Elmer típusú polariméteren határoztuk meg. A) példa 17a-Etinil-tesztoszteron (etiszteron) előállítása 1. lépés: Androszténdion-3-etil-enoléter előállítása 229,12 g androszténdion, 157,64 ml ortohangyasav-trietilészter és 280 ml abszolút etanol elegyéhez 5 perces keverés után 0,40 g piridin-hidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 4 órán át 40 C°-on keverjük. A vékonyrétegkromatográfiás elemzések szerint ekkor a reakció végetér. Az elegyhez 1,5 ml trietilamint adunk, majd 0—5 C°-ra hűtjük. A kristályosán kivált szilárd anyagot leszűrjük, kevés trietilamint tartalmazó 0 C°-os etanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 214,70g androszténdion-3-etil-enolétert kapunk. 2. lépés: 17a-Etinil-tesztoszteron-3-etil-enoléter előállítása Az 1. lépés szerint előállított terméket 1300 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot 35 perc alatt 144 g lítium-acetilid etiléndiaminnal készített, nitrogén-atomoszférában tartott oldatához adjuk. A reakcióelegyet 4,5 órán át nitrogén-atmoszférában keverjük, a vékonyrétegkromatográfiás elemzések 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
